ENFERMEDADES DEL HGADO Y VAS BILIARES EXPLORACIN DE
ENFERMEDADES DEL HÍGADO Y VÍAS BILIARES: EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA Prof Dr. Juan Ricardo Cortés 2015
FUNCIÓN METABÓLICA DEL HÍGADO PROTEÍNAS Ø Ø El hígado es el principal sitio de metabolismo de los aminoácidos. Albúmina (15% de la síntesis proteica total): función - mantenimiento Pr oncótica total - vehículo de transporte Ø no en lesión hepática aguda. Factores de coagulación: todos, excepto el factor VIII y el de von Willebrand, se producen en el hígado. Tienen una corta vida media por lo que Ø vida media 20 días: en lesiones hepáticas agudas. El hígado también produce: - Colinesterasa plasmática: hidroliza succinilcolina, ésteres. . . - Inhibidores de proteasas (antitrombina III, . . . ), proteínas de transporte (transferrina, haptoglobina y ceruloplasmina), complemento, proteína C-reactiva y amiloide A sérico.
CARBOHIDRATOS Ø La concentración de glucosa en la sangre determinará si el hígado es productor o utilizador de la misma siendo el responsable de la formación, almacenamiento (glucógeno) y liberación de la GLUCOSA. Ø Si los carbohidratos PRODUCCIÓN DE GLUCOSA glucógeno hepático GLUCOSA Glg sintetasa + Glg fosforilasa ayuno 24 h Agotamiento de Glucog gluconeogénesis por ejercicio
LÍPIDOS Ø Los lípidos llegan al hígado a través de la linfa y sangre como Qm. Para oxidar los ácidos grasos, éstos se convierten en Acetil Co-A, que luego se oxida a través del ciclo del ácido cítrico para producir ATP Ø Los ácidos grasos se esterifican con glicerol en el hígado para formar triglicéridos, que se incorporan a las lipoproteínas, sobre todo a las de muy baja densidad (VLDL). El factor principal que afecta a la producción de VLDL es la cantidad de ácidos grasos libres que llegan al hígado.
BILIRRUBINA Ø Con la degradación de la unidad Hemo de los hematíes se generan 300 mg diarios de bilirrubina, que unida a la albúmina llega al hepatocito donde se conjuga con el ácido glucorónico (glucoronoconjugación) y se elimina por la bilis al tracto digestivo. Ø Una pequeña parte de bilirrubina regresa al plasma por reabsorción de la bilis (circulación enterohepática), aunque ante necrosis hepática esta bilirrubina conjugada puede elevarse considerablemente. 300 mg/d
BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS Ø El hígado es el lugar donde tienen lugar la mayor parte de los procesos de biotransformación que afectan a fármacos, hormonas, toxinas y también a los productos endógenos. Ø El proceso fundamental de biotransformación consiste en la inactivación mediante la conversión de productos liposolubles en hidrosolubles y también en favorecer su eliminación en un medio líquido (orina, bilis). Ø Dos reacciones son las encargadas de esta transformación: ü fase I : con reacciones de oxidación/reducción y catalización por el sistema del citocromo- P 450. Los barbitúricos y las benzodiacepinas se inactivan por esta vía. ü fase II: II con reacciones de conjugación que dan productos más hidrosolubles e inactivos. El conjugado más frecuente es el ácido glucurónico catalizado por la UDP-glucoronil transferasa.
FORMACIÓN DE BILIS Ø La bilis elimina muchas sustancias endógenas y exógenas del hígado, a la vez que cumple una importante función como líquido digestivo. Ø La bilis se forma en el hepatocito y después se modifica en su trayectoria por la vesícula biliar mediante reabsorción y secreción de electrolitos y agua. Ø Por ello, las sales biliares, colesterol y fosfolípidos se concentran en forma importante en la vesícula biliar.
FUNCIÓN HEMATOLÓGICA Ø El hígado tiene actividad eritropoyética entre la 9ª-24ª semana de gestación hasta dos meses después del nacimiento. Ø Los pacientes con porfirias hepáticas agudas tienen un defecto de la síntesis del hemo hepático y se puede exacerbar su enfermedad por barbitúricos, benzodiacepinas, ketamina, halotano, etc.
FUNCIÓN HUMORAL Ø El hígado participa en la biotransformación de muchas hormonas: hormonas - degrada el 50% de la insulina segregada por el páncreas. - la tiroxina (T 4) se convierte en triyodotironina (T 3) en el hígado. - inactiva la aldosterona, los estrógenos , los andrógenos y la ADH. POR TANTO LAS HEPATOPATÍAS PRODUCEN IMPORTANTES ANOMALÍAS ENDOCRINAS
EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA A. EVALUACIÓN CLÍNICA - Debe incluir una historia y exploración física completa. Atención a la ingestión de fármacos y alcohol, exposición a agentes químicos y/o tóxicos, antecedentes familiares de hepatopatías, ictericia, prurito, dolor abdominal y alteración en el color de heces u orina. B. PRUEBAS DE LABORATORIO I. Transaminasas II. Fosfatasa alcalina III. Albúmina sérica y factores de la coagulación IV. Bilirrubina sérica V. Función de transporte VI. Técnicas Radiológicas VII. Anticuerpos
ENZIMAS HEPÁTICAS: DISTRIBUCIÓN SUBCELULAR GOT y GPT: citoplasma y mitocondria FAL: membrana sinusoides, venas central y periportal GGT: membrana canalículo biliar, ductus periportales
TRANSAMINASAS Ø La elevación de aspartato aminotranferasa (AST o GOT) y la alanín aminotranferasa (ALT o GPT), sugiere lesión hepatocelular. Ø Las concentraciones normales de AST y ALT son < de 35 -45 unidades/L Ø El grado de elevación : - orienta sobre la agudeza y gravedad de la lesión - no tipifica la función hepática ni su pronóstico - elevaciones marcadas son mejor indicador de lesión aguda que de procesos crónicos.
VIDA MEDIA ENZIMAS HEPÁTICAS GPT 47 horas GOT 17 horas FAL 9 días GGT 4 días
ENZIMAS HEPÁTICAS: ¿CÓMO SE LIBERAN? Alteraciones permeabilidad membranas por lesión celular de hepatocito (AST y ALT) Incremento síntesis en enfermedades hepáticas: FAL y GGT
ENFERMEDADES HEPÁTICAS Lesión hepatocelular: lesión del hepatocito Transaminasas Colestasis: lesión canalículo biliar FAL y GGT
FOSFATASA ALCALINA Ø La actividad normal de la FA sérica es de 25 -85 UI/L. Ø Las concentraciones más elevadas indican colestasis intrahepática u obstrucción biliar. El Ø de gamma GT + marcado de FA La FA también aumenta en suero enf. Hepatobiliar. embarazo enf. Óseas (Paget, Mx…).
FOSFATASA ALCALINA Distribución tisular: Hueso, hígado, riñón, intestino y placenta Enzima de membrana Función metabólica: Transporte lípidos en intestino Calcificación ósea
ALBÚMINA SÉRICA Y FACTORES DE COAGULACIÓN Ø La concentración normal de la albúmina en el suero es de 3. 5 a 5. 5 g/d. L. Su vida 1/2 es de 20 días con lo que resulta ser útil como indicador de enf. hepática crónica pudiendo ser normal en la enfermedad aguda. Ø Las vidas 1/2 de los factores de la coagulación son más cortas (4 -6 h el factor VII) por lo resultan muy útiles en la valoración de la enf. aguda. La mejor estimación de la función hepática: TIEMPO DE PROTROMBINA Fibrinógeno, protrombina y fact. V, VII y X Las prolongaciones del TP > de 3 -4 seg (± INR>1. 5) son significativas. Sólo se precisa un 20 -30% de actividad del factor normal para la coagulación adecuada; así prolongaciones TP = enf. hepática grave. Si no se corrigen con vit K parenteral indican enf. hepática muy intensa.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Patrón electroforético Proteína Albúmina Función principal Pr. Oncótica Unión Ca, bili, horm. Alfa-1 globulinas Antitripsina Inhibe enzimas prot. Alfa-2 globulinas Haptoglobinas Ceruloplasmina Protrombina Unión Hb Transporte Cu Proenzima trombina Beta-1 globulinas Fibrinógeno Transferrina Factor I Beta-2 globulinas Glicoproteínas Gamma globulinas Inmunoglobulinas Transporte Fe Anticuerpos
FUNCIÓN DE TRANSPORTE Ø Las alteraciones en la función de transporte del hepatocito producen de FA plasmática. Ø Como la placenta, el hueso y el intestino también contribuyen a la actividad de la FA, para discriminar la procedencia del aumento de la enzima se determina simultáneamente la 5´- nucleotidasa y/o de la gamma-GT.
UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HEPÁTICAS Diagnóstico Transaminasas Cronicidad ALP y GGT Severidad Albúmina Monitorización Pronóstico Tiempo de protrombina
FÁRMACOS Y TOXINAS QUE PROVOCAN DAÑO HEPÁTICO Antibióticos: Tetraciclinas, Penicilinas, Sulfamidas Anestésicos Inmunosupresores: Metrotexato, azatioprina Toxinas alimenticias: aflatoxinas, hongos Esteroides Psicotropos Disolventes orgánicos Analgésicos Anticonvulsivantes
HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA Transas < 330 U/L Indice AST/ALT > 2 FAL > 5 veces límite superior GGT enzima inducible por otras drogas Hemograma: VCM Tº protrombina y albúmina Otras alteraciones: ácido úrico, TG, glucemia, fósforo
HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE Tipo 1: Anticuerpos: - ANA: 50 -80% - ASMA: 50 -70% (severidad) - AMA: 20% - ASGPR: 80% (recidiva) Transas Ig. G Otras enf. autoinmunes
HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE Tipo 2: tipo 1 pero ANA y ASMA (-) anti-LKM (+)
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON CIRROSIS BILIAR PRIMARIA ANCA: (-) cirrosis biliar primaria (+) 50% hepatitis autoinmune Título AMA: > 1/160 cirrosis biliar primaria < 1/160 hepatitis autoinmune
ICTERICIA
DEFINICIONES ü Ictericia: es la coloracion amarillenta de piel, mucosas y escleras. Es detectada cuando los niveles plasmaticos son mayores a 2. 5 – 3 mg/dl. (VN<1 mg/dl; bilirrubina conjugada VN <0. 4 mg/dl) ü Pseudoictericia: Coloración amarilla de la piel que no se debe a hiperbilirrubinemia. Exceso de consumo de β carotenos. ü Hiperbilirrubinemia subclinica: se define por valores de bilirrubina 1 – 2 mg/dl.
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA Hb Globin a Hem + Fe 3 • Se forman diariamente 250 - 300 mg de bilirrubina Biliverdina reductasa Bilirrubina Contrastes radiológicos y fármacos (sulfonamidas, ampicilina, salicilatos, fenilbutazona, furosemida) Bilirrubina pueden desplazar a la bilirrubina de su unión con la Albumina albúmina y facilitar su difusión a los tejidos. • 80% proviene de GR, el restante 20% proviene de otras hemoproteinas (mioglobinas, citocromos)
CLASIFICACIÓN
ICTERICIA PREHEPÁTICA Hemolisis Eritropoyesis Ineficaz Reabsorción de Grandes Hematomas
ICTERICIA POR HEMOLISIS Bilirrubina total Normal o aumentada Bilirrubina conjugada Normal o aumentada Bilirrubina no conjugada Aumentada Urobilinogeno en orina Aumentado Bilirrubina en orina Normal Albumina Normal Globulina Normal Transaminasas hepáticas Normal FAL Normal LDH Aumentada si hay hemolisis Normal APP ü Se Produce cuando se supera la capacidad hepática de captación y conjugación, produciendo hiperbilirrubinemia a predominio no conjugada. ü Asociada a anemia, reticulocitosis, hipersideremia, disminución de haptoglobina y de la vida media eritrocitaria
ERITROPOYESIS INEFICAZ ü Hay destrucción de precursores eritrocitarios intramedulares ü Se presenta con anemia y aumento en la sideremia ü No presenta disminución en la vida media eritrocitaria
ICTERICIA HEPÁTICA Alteracion metab. y excr. • Deficit en la captacion • Alteracion en la conjugacion • Deficit de excrecion canalicular Lesion hepatocelular • Hepatitis infecciosa • Hepatitis toxica • Cirrosis
Crigler. Najjar tipo I Crigler Najjar tipo II Enfermedad de Gilbert Sd. De Dubin. Johnson Sd. De Rotor Incidencia Muy raro Raro 2 – 7% de la poblacion Raro Herencia Ar AR AR Defecto bioquimico No actividad UDP-GT Menor act, GT. Defecto captacion aniones No actividad c. MOAT Alteracion excrecion con almacenamiento bilirr. Bilirrubina > 20 mg/dl NO conjugada 10 – 20 mg/dl NO conjugada 2 – 5 mg/dl CONJUGADA Dism. Con fenobarbital. Aum. Con estrogenos Aumenta con ayuno o ac. Nicotinico Modificadores Bx hepatica Normal Bilis Menor bilirr. (no conj) Poca bilirr (monoglucuron ato) Aum. Monoglucuronato Coproporfirina s en orina Pigmento en hepatocitos centrolob. Normal Coproporfirina I > III Coproporf. Totales aumentadas Aumento isomero I Pronostico Malo Bueno Tratamiento Transplante Fenobarbital Innecesario innecesario
LESION HEPATOCELULAR ü Hepatitis toxica: ü por fcos. Clorpromazina, eritromicina, sulfamidas, sulfonilureas, AINES, anticonceptivos orales. ü alcoholica ü Hepatitis infecciosa: ü Viral Bilirrubina total Ictericia hepatocelular aguda hepatocelular cronica Aumentada Bilirrubina conjugada Bilirrubina no conjugada Urobilinogeno en orina Bilirrubina en orina Aumentada Aumentado Aumentada Albumina Normal Disminuida Globulina Normal Aumentada Transaminasas hepáticas FAL Aumentadas LDH >3 veces el valor normal Aumentada Prueba de BSF Aumentada APP Normal Bajo
Colestasis impedimento total o parcial para la llegada de bilis al duodeno extrahepaticas Intrahepaticas No Obstructivas Farmacos Sepsis Embarazo Post Qx Sarcoidosis Linfona Colestasis recurrente benigna ICC Obstructivas CBP CEP Sarcoidosis hepatica TBC hepatica MTS Abscesos hepaticos Poliquistosis hep Enf de Caroli Fibrosis quistica *Benignas: Coledocolitiasis Colecistitis ag. (mirizzi) Colangitis Pancreatitis ag. y cr. Hidatidosis Distomatosis Ascariasis Enf. Duodenales( ulcera peptica, diverticulitis, crohn) *Malignas Adenocarcinoma de pancreas Colangio carcinoma Ampuloma Linfoma - MTS
ENFOQUE CLÍNICO
En la actualidad es posible realizar el diagnóstico etiológico de certeza en más del 90% de los casos. Para ello es necesario relacionar: a) Anamnesis; b) Examen físico; c) Laboratorio d) Métodos por imágenes no invasivos e) Estudios invasivos y endoscópicos.
ANAMENSIS ü AHF: para enf. Hereditarias. Colestasis recurrente benigna ü Exposicion y contacto: viajes. Factores de riesgo para hepatitis virales. Transfusiones sanguineas, hemodialisis, trabajador en salud y lbt. Tatuajes ü Habitos toxicos: alcohol ü Farmacos: Paracetamol, rifampicina, novobiocina, fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, AINES, esteroides andrógenos y anticonceptivos orales, isoniacida, alfametildopa. ü Edad: hepatitis viral es frecuente en niños, leptospirosis en niños y jóvenes, obstrucción biliar de origen maligno en pacientes mayores. ü Sexo: importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres.
EXAMEN FISICO Valoracion del estado general Estado del sensorio Piel Eritema Nodoso Signos de cronicidad Evidencia de alcoholismo Hepatomegalia dolorosa Higado nodular Vesicula palpable indolora(signo de Curivoisier - Terrier) Vesicula palpable no dolorosa Examen CV Adenopatías Examen ocular Auscultacion hepatica Tº, TA, FC, FR, Peso. , IMC Encefalopatia Ictericia, hiperpigmentacion, lesiones por racado, equimosis, xantelasmas TBC, sarcoidosis, sífilis Edemas, ascitis, circulacion colateral Hipertrofia parotidea, spiders, atrofia testicular, contratura de dupuytren, polinerupatia, eritema palmar Hep. Aguda viral, alcoholica. Sd. Budd chiari cirrosis Ca. Cabeza de páncreas Colecistitis IC, valvulopatias, ingurgitación yugular Sarcoidosis, linfoma Anillo de kayser fleischer Soplos (tu. Vasculares) Frote (Perihepatitis, abscesos, posterior a Bx)
LABORATORIO ü Citologico: ü Hb , Hto, indices eritrocitarios (anemias, cirrosis, eritropoyesis ineficaz) ü Gb: ü ü luecocitosis (proc. Infecciosos). Con neutrofilia es un hallazgo habitual en hepatitis alcoholica ü Leucopenia. Sind. mononucleosiforme. ü Eosinofilia Hepatograma: ü Bilirrubina total, directa e indirecta ü GOT y GPT: su elevacion indica daño hepatocelular. >10 veces el VN son tipicos de hep toxicas o viricas. Cociente GOT/GPT >2 pensar en hepatitis etilica ü FAL y GGT: marcado aumento en colestasis. ü LDH: su elevacion en un pte icterico sugiere hemolisis. ü 5 -NUCLEOTIDASA ü APP: descenso por deficit de vitamina K o incapacidad de sintesis del higado. Prueba de Koller ü Proteinograma: descenso de albumina ( funcion hepatocelular) aumento de α 2 globulinas (hepatonecrosis) hipoalbuminemia + hipergammaglobulinemia policlonal (cirrosis)
ü Otros estudios de laboratorio: ü Haptoglobina. Ferremia, transferrina, indice sat. Trasnferrina, ferritina, reticulocitos. Coombs ü Ceruloplasmina, cobre en suero y orina. ü α 1 - antitripsina ü Marcadores tumorales: αFP; ACE y CA 19. 9 ü Serologias: ü Hepatitis virales. VEB. ü Inmunologia: ü AC anti nucleares (ANA), Anti mitocondrial(AMA), Anti musculo liso (ASMA), anti microsomas de higado y riñon (LKM 1)
METODOS POR IMÁGENES ECOGRAFIA: ü Es el estudio inicial en todo paciente con ictericia. ü Detecta dilatación de la vía biliar en >95% de los casos de col estasis obstructiva extrahepática, detecta el lugar en el 80% y su causa en un 40% de los casos ü Causa de falsos negativos: obstrucción parcial, cirrosis, colangitis esclerosante: la fibrosis impide la dilatación. Hallazgos posibles en la ecografía de un pte ictérico Alteración hepática difusa o focal Lesiones solidas o de contenido liquido Dilatación de la vía biliar extrahepática Colelitiasis Engrosamiento de pared vesicular Distensión vesicular Coledocolitiasis Lesiones en cabeza de páncreas
ü ü TAC ü Permite descubrir dilatación biliar en >95% de los casos. ü Superior a ecografía para localizar obstrucción y su causa. Aunque con menor sensibilidad para detectar enf. Litiasica, ya que solo detecta las cálcicas. CPRE ü Permite la visualización directa del árbol biliar. 95% S y E en el dx de obstrucc. biliar ü Útil en sospecha de litiasis, permite su extracción. ü Determina mejor que la eco y la TAC la obstrucción extrahepática de vía biliar. 90% S ü Desventajas: Más cara, invasiva. ü Riesgos: Mortalidad: 0. 2 % Pancreatitis: 3 % Hemorragia Colangitis ü CTPH ü Ecoendoscopia. ü Colangiopancreatografia por RM ü Gammagrafia
METODOS INVASIVOS ü Biopsia Hepatica ü Laparoscopia ü Laparotomia
ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS
Historia clinica + examen fisico + laboratorio+/- ecografia Hiperbilirrubinemia aislada Aumento bilirr. No conjugada Aumento bilirr. Conjugada Hiperbilirrubinemia + datos de hepatopatia Enf Hepatocelular Enf Colestasica Hemolisis/ eritropoyesis ineficaz Laboratorio/ ¿Biopsia? ¿Dilatacion Via Biliar? Enf. De Gilbert Sind. De Crigler - Najjar Diagnostico No Si Sind. De Rotor Sind. De Dubin - Johnson TC Ecoendoscopia Colangio - RM
Clinica Laboratorio Ictericia Hepatocelular Ictericia Colestasica Mal estado general. Anorexia Prurito Factores epidemiologicos Xantelasmas Signos de fallo hepatocelular (edema, Ascitis, encefalop) Esteatorrea Aum transaminasas > aum Aum Fal > aum FAL transaminasas Disminucion APP que no mejora con vit K Aumento de GGT Aumento bilirrubina conj y no conj Disminucion APP que mejora con vit K parenteral Aumento bilirr conj. > aum bilirr no conj
CONDUCTA ü La ictericia se asocia con riesgo para desarrollar Insuf renal, dada la inestabilidad hemodinamica de estos enfermos ü Se sugiere mantener una buena hidratacion, evitar hipotension arterial y el uso de farmacos nefrotoxicos ü En casos de esteatorrea por colestasis graves, se debe restringir la ingesta de grasas a 30 -40 g/dia e indicar suplementos con TG de cadena media + vit A (100. 000 U/mes) D (100. 00 u/mes o 50 -100 mg/dia vit D 3 via oral) K (10 mg/sem) y E (20 mg/dia VO) ü El prurito asociado con colestasis se trata inicialmente con colestiramina 12 -20 g/dia (4 g antes de las comidas)
MUCHAS GRACIAS
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