Enfermedad Trofoblstica Gestacional 2 de Junio de 2006

Enfermedad Trofoblástica Gestacional 2 de Junio de 2006 Dra. Mª Luisa González Morales F. E. A. Anatomía Patológica Hospital Central de la Cruz Roja MLGM - 1

Enfermedad Trofoblástica Gestacional • grupo de enfermedades relacionadas con la gestación normal ó anormal que tienen como denominador común la proliferación del trofoblasto – lesiones molares* • mola hydatidiforme – completa – incompleta ó parcial • mola invasora – lesiones no molares • coriocarcinoma • lesiones del trofoblasto intermedio – tumor trofoblástico del lecho de implantación – tumor trofoblástico epitelioide – lesiones pseudotumorales » reacción exagerada del lecho placentario (EPSR) » nódulos y placas del lecho placentario *Clasificación de la enfermedad trofoblástica gestacional de la WHO (Scully RE et al. 1994, revisada por Shih IM et al. 1998) Enfermedad trofoblástica gestacional 2

Mola hydatidiforme • proliferación trofoblástica asociada a degeneración hidrópica de las vellosidades • patogenia: la impronta genómica juega un papel clave • clasificación – completa – parcial – invasora Enfermedad trofoblástica gestacional 3

Mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 4

Mola completa • macroscopía – todas ó casi todas las vellosidades hidrópicas (“racimo de uvas) – vesículas: 1 -30 mm de diámetro – peso: > 200 gramos – no se identifica embrión, cordón ó membranas amnióticas • mola completa con embrión: embarazos gemelares Enfermedad trofoblástica gestacional 5

Mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 6

Mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 7

Mola completa • microscópicamente: proliferación trofoblástica y degeneración hidrópica de las vellosidades – intensidad de los cambios: variable – hiperplasia trofoblástica circunferencial y desordenada • no existe la polaridad de las vellosidades normales del primer trimestre • no existe el patrón plexiforme del coriocarcinoma • puede existir proliferación con atipia – en grado mayor que en las vellosidades hidrópicas del aborto o las molas parciales – formación de cisternas – vasos ausentes ó escasos (CD 34) Enfermedad trofoblástica gestacional 8

Mola Completa Enfermedad trofoblástica gestacional 9

Mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 10

Mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 11

Mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 12

Mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 13

Mola completa • inmunohistoquímica: – sincitiotrofoblasto molar : + • • h. CG (difusa) PLAP (parcheada) h. PL (> con la edad gestacional) inhibina (subunidades alfa y beta) – proteina p 57: • - ó muy disminuido en mola completa • + en gestación normal, aborto espontáneo, mola parcial – p 53: • relación directa con la actividad proliferativa del trofoblasto (fundamentalmente citotrofoblasto) – coriocarcinoma>mola completa>mola parcial • + en trofoblasto normal de la gestación precoz y aborto espontáneo – expresión de oncogenes mys, ras y sis (ISH) y EGF (IQ) Enfermedad trofoblástica gestacional 14

Mola completa • citometría de flujo – – 50% diploides 43% tetraploides 3. 6% poliploides 1. 7% triploides Enfermedad trofoblástica gestacional 15

Mola Completa • rasgos histológicos de valor pronóstico – riesgo de coriocarcinoma • mayor a mayor hiperplasia trofoblástica – respuesta a la quimioterapia: • mejor si interposición de material fibrin-like en la interfase tumor y huésped y abundante sincitiotrofoblasto • peor si crecimiento compacto de citotrofoblasto – riesgo de enfermedad trofoblástica persistente: • mayor en molas heterocigotas (dispérmicas) (incluyendo XY) *índice de proliferación y ploidía: no relación estadísticamente significativa con la evolución Enfermedad trofoblástica gestacional 16

Mola parcial • 15% - 35% de todas las molas • a menudo asociado con un embrión (generalmente anormal) • macroscópicamente – volumen placentario relativamente normal – mezcla de vellosidades normales y anormales • microscópicamente – proliferación trofoblástica • menor que en mola completa • vacuolización citoplasmática del sincitiotrofoblasto – degeneración hidrópica • edema focal (cisternas) – – inclusiones estromales de trofoblasto vellosidades contorno festoneado vasos con hematíes fetales fibrosis del estroma Enfermedad trofoblástica gestacional 17

Mola parcial • inmunohistoquímica – + para h. CG y h. PL (distribución diferente a mola completa) – + p 57 (menor intensidad que en mola completa) • citometría de flujo – mayoría: triploides 69 XXX ó 69 XXY (triploidía diándrica) • la mayoría de placentas de concepciones triploides son normales – algunas: trisomía 16 Enfermedad trofoblástica gestacional 18

Mola parcial Enfermedad trofoblástica gestacional 19

Mola parcial Enfermedad trofoblástica gestacional 20

Mola parcial Enfermedad trofoblástica gestacional 21

Mola parcial Enfermedad trofoblástica gestacional 22

Mola parcial Enfermedad trofoblástica gestacional 23

Mola parcial • diagnóstico diferencial – mola completa • clínica • microscopía • inmunohistoquímica – vellosidades hidrópicas de los abortos espontáneos (15% - 40%) • trofoblasto velloso atenuado ó -si prolifera- con distribución polar • atipia trofoblástica inexistente ó mínima • citometría de flujo – vellosidades hidrópicas de algunos procesos (“placental stem villous hydrops”, displasia mesenquimal, síndrome de Beckwith. Wiedemann) • macroscópicamente no existe hydrops • no existen cisternas Enfermedad trofoblástica gestacional 24

Mola parcial • riesgo de desarrollo de un coriocarcinoma – – – muy bajo en algunas series 5% - 10% menor en las molas evacuadas precozmente ocasionalmente recurren como mola invasora seguimiento obligado Enfermedad trofoblástica gestacional 25

Mola invasora • “corioadenoma destruens”: mola (generalmente completa) con vellosidades que penetran profundamente el miometrio y/ó sus vasos* • 16% de todas las molas • macro: masa hemorrágica que penetra la mitad del miometrio • micro: – extensa invasión miometrial* con serosa intacta: perforación infrecuente – invasión vascular*: nódulos trofoblásticos a distancia* • diagnóstico diferencial – mola usual: capacidad de invasión • grado de proliferación trofoblástica similar – coriocarcinoma: vellosidades (también en los focos metastásicos) Enfermedad trofoblástica gestacional 26

Coriocarcinoma • forma más agresiva de enfermedad trofoblástica gestacional (si no se trata) • la mayoría de los casos tras mola hydatidiforme completa (1 -2)% – también tras mola parcial, gestación ectópica, aborto no molar ó gestación a término – período de latencia tras aborto (molar ó no): menor de 1 año – material de aborto no molar en casos que han desarrollado coriocarcinoma: proliferación trofoblástica incrementada • incidencia y pronóstico: relación con grupos sanguíneos ABO – más frecuente mujeres del grupo A casadas con varones del mismo grupo – mujeres casadas con varones de su mismo grupo ABO: más frecuente regresión espontánea del trofoblasto tras mola Enfermedad trofoblástica gestacional 27

Coriocarcinoma • macro: masas tumorales nodulares blandas y hemorrágicas • micro: – patrón dimórfico plexiforme con hemorragia y necrosis – vellosidades característicamente ausentes • su presencia invalida el diagnóstico de coriocarcinoma • inmunohistoquímica: h. CG + queratina +, h. PL, SP 1 y CEA • grado microscópico: escaso valor – intenso infiltrado inflamatorio interfase tumor/estroma: buen pronóstico Enfermedad trofoblástica gestacional 28

Coriocarcinoma Enfermedad trofoblástica gestacional 29

Coriocarcinoma Enfermedad trofoblástica gestacional 30

Coriocarcinoma Enfermedad trofoblástica gestacional 31

Coriocarcinoma Enfermedad trofoblástica gestacional 32

Coriocarcinoma Enfermedad trofoblástica gestacional 33

Coriocarcinoma • evolución: metástasis hematógenas precoces – pulmón, cerebro hígado, riñón e intestino – feto raramente afectado – puede no existir tumor residual en útero en pacientes fallecidos de coriocarcinoma diseminado • cambios morfológicos en otros órganos: h. CG – – – hiperplasia de glándulas endocervicales reacción decidual* (endometrial y ectópica) fenómeno de Arias-Stella “hyperreactio luteinalis”** hiperplasia de lóbulos mamarios **detección de quistes teca-luteínicos tiempo después del tratamiento, signo de enfermedad persistente Enfermedad trofoblástica gestacional 34

Coriocarcinoma • estudios citogenéticos: polimorfismo de fragmentos de restricción (sondas) – diagnóstico diferencial entre coriocarcinoma gestacional-no gestacional (células germinales) – determinación del origen tumoral en una mola completa Enfermedad trofoblástica gestacional 35

Tumor del lecho placentario • descrito inicialmente como coriocarcinoma atípico y pseudotumor trofoblástico • 75% tras gestación normal (sólo un 5% tras gestación molar) • parece necesaria la presencia de un cromosoma X paterno para su formación • macro: – masa miometrial –localizada ó mal definida– hemorragia no tan evidente como en mola invasora ó coriocarcinoma – puede existir penetración uterina e incluso perforación (espontánea ó tras legrado) Enfermedad trofoblástica gestacional 36

Tumor del lecho placentario • micro: – células grandes de tipo trofoblasto intermedio (citoplasma eosinófilo y núcleo pleomórfico) que invaden el miometrio y vasos con patrón difuso • no existe el patrón dimórfico del coriocarcinoma – inmuno: • + h. PL intensa y extensa + h. CG sólo focal • + queratina, CD 66, CD 146 (Mel-CAM), proteína principal básica asociada a la gestación y HLA-G • Ki-67 mayor que en EPSR y menor que coriocarcinoma • P 53 y EGFR marcadamente positivo • citometría de flujo: generalmente diploides (incluso en los raros casos de comportamiento maligno) Enfermedad trofoblástica gestacional 37

Tumor del lecho placentario • diagnóstico diferencial – otras enfermedades trofoblásticas gestacionales • coriocarcinoma – no existe una población dimórfica de cito y sincitiotrofoblasto – hemorragia escasa ó inexistente – patrón interdigitante de invasión muscular • proliferaciones placentarias no neoplásicas del trofoblasto intermedio Enfermedad trofoblástica gestacional 38

Tumor del lecho placentario • factores microscópicos con valor pronóstico* – elevado índice mitótico – necrosis extensa – preponderancia de células con citoplasma claro – *proceso neoplásico con tasa de mortalidad si no tratado adecuadamente del 5% al 10%. Algunos casos resistentes a la quimioterapia. • lesión glomerular característica: depósitos eosinófilos oclusivos en los capilares glomerulares Enfermedad trofoblástica gestacional 39

Tumor del lecho placentario Enfermedad trofoblástica gestacional 40

Tumor del lecho placentario Enfermedad trofoblástica gestacional 41

Tumor del lecho placentario Enfermedad trofoblástica gestacional 42

Tumor del lecho placentario Enfermedad trofoblástica gestacional 43

Tumor trofoblástico epitelioide • descrito inicialmente como cambio peculiar en focos metastásicos de coriocarcinoma tras Qt. : “coriocarcinoma atípico” (vinculado histogenéticamente al TLP) • generalmente en edad fértil (también tras menopausia) • presentación: – sangrado vaginal anormal – el tumor primario puede ser extrauterino (endocérvix, vagina, trompa) – h. CG generalmente elevada • macro: lesión definida sólido-quística con hemorragia Enfermedad trofoblástica gestacional 44

Tumor trofoblástico epitelioide • micro: – población uniforme de células de trofoblasto intermedio formando masas y nidos sólidos – necrosis extensa – matriz hialina geográfica – aspecto similar a un carcinoma • inmuno: – + difusa queratina, EMA, alfa-inhibina y E-cadherina – + focal h. CG, h. PL, PLAP, CD 116 (Mel-CAM) • análisis genético molecular: origen trofoblástico – locus cromosoma Y y/ó nuevos alelos paternos no presentes en el tejido uterino normal • tumor maligno con metástasis en pulmón y otros órganos Enfermedad trofoblástica gestacional 45

Lesiones pseudotumorales del trofoblasto intermedio • reacción exagerada del lecho placentario (EPSR) – “endometritis sincitial” – infiltración excesiva –pero normal- del lecho de implantación por trofoblasto intermedio – dd tumor del lecho placentario • • • citología e inmuno similares lesión microscópica sin actividad mitótica material hialino entre las células trofoblásticas Presencia de decidua y vellosidades Enfermedad trofoblástica gestacional 46

EPSR Enfermedad trofoblástica gestacional 47

EPSR Enfermedad trofoblástica gestacional 48

EPSR Enfermedad trofoblástica gestacional 49

EPSR Enfermedad trofoblástica gestacional 50

Lesiones pseudotumorales del trofoblasto intermedio • nódulos y placas del lecho placentario – pacientes en edad reproductiva: hallazgo incidental en biopsias endometriales, legrados ó histerectomías – dismenorrea ó metrorragia, esterilidad, supuesta retención de restos placentarios (antecedentes de ligadura tubárica) – inicialmente considerados nódulos residuales de gestaciones previas, hoy: proliferaciones benignas del trofoblasto intermedio de la hoja coriónica Enfermedad trofoblástica gestacional 51

Lesiones pseudotumorales del trofoblasto intermedio • macro: – únicos ó múltiples, circunscritos, celularidad variable, hialinizados • micro: – células eosinófilas ó anfófilas de núcleo irregular, sin mitosis, con células claras (glicógeno), cuerpos de mallory, – rodeadas por una población celular mixta de estirpe inflamatoria y decidual • inmuno: – + difusa para PLAP, - ó + sólo focal para h. PL y CD 146 (Mel. CAM) • dd tumor del lecho placentario • tamaño menor, mejor circunscripción, extensa hialinización, aspecto degenerativo, ausencia de mitosis • puede no ser posible en muestras de legrado – legrados ulteriores y monitorización de h. CG y h. PL Enfermedad trofoblástica gestacional 52