Enfermedad intersticial la influencia del gnero Gabriela Tabaj

Enfermedad intersticial: la influencia del género Gabriela Tabaj, MD, FCCP Hospital del Tórax Dr. Antonio a. Centrángolo Sección de Enfermedades Difusas y/o Intersticiales Asociación Argentina de Medicina Respiratoria

Algunos conceptos…… Sexo: es una característica biológica ◦ Clasifica a las personas como masculinas o femeninas, según las características corporales biológicas Género: significación cultural que hace referencia a un conjunto de roles

Las enfermedades difusas del parénquima pulmonar presentan un mejor pronóstico en las mujeres…… O un peor pronóstico en los hombres? ? Las diferencias radican en la mayor prevalencia de ETC en las mujeres? El sexo masculino es un FR de riesgo independiente para desarrollar UIP/FPI? Es el comportamiento de la FPI diferente en el hombre que en la mujer?

Las diferencias radican en la mayor prevalencia de ETC en las mujeres?

Ante una paciente mujer con EPD siempre se debe descartar la presencia de una ETC….

Rheumatology (2006) 45 (suppl 3): iii 3 -iii 4 Relación mujer: hombre en las diferentes ETC ü AR: 3 a 1 ü LES: 6 -10 a 1 ü Sjögren 9 a 1 ü Esclerosis sistémica: 5 - 14 a 1 ü Síndrome antisintetasa: 2, 5 a 1

Estudios paralelos en ETC-EPD La revisión histológica de los casos con ETC confirmó la presencia de una gran heterogeneidad en las patentes con un predominio global de NSIP NII: FPI/UIP = 55% NSIP idiopática= 25% NSIP NSIP Otras UIP NSIP 5 -25% 50 -100% Kim E J et al. Chest 2009; 136: 1397 -1405

NI fibrosantes: idiopáticas vs ETC Hwang J et. al. JCAT 2009; 2009 33: 410

Pronóstico de NI fibrosantes (NSIP & UIP): Idiopáticas vs relacionadas con ETC EPD-ETC NII Park JH et. Al AJRCCM 2007; 2007 175: 705

UIP Asociada a ETC FPI Song et al, CHEST. 2009; 136(1): 23

1. 0 0. 2 0. 4 FPI 0. 0 Survival 0. 6 0. 8 UIP Asociada a ETC 0 2 4 6 8 P = 0. 005 Years Flaherty et al 2003 Am J Resp Crit Care Med 167: 1410 -5

Diferencias patológicas y radiológicas entre FPI y UIP asociada a ETC Song JW et. al. Chest 2009; 136: 23

BF: sospechar AR/Sj Hipeplasia linfoide

El sexo masculino es un FR de riesgo independiente para desarrollar UIP/FPI?

• Todos los estudios en FPI presentan mayor población de hombres que de mujeres • Las mujeres con FPI son por lo general, posmenopáusicas INPULSIS™-1 INPULSIS™-2 Nintedanib 150 mg bid (n=309) Placebo (n=204) Nintedanib 150 mg bid (n=329) Placebo (n=219) Age, years, mean (SD) 66. 9 (8. 4) 66. 9 (8. 2) 66. 4 (7. 9) 67. 1 (7. 5) Male gender, n (%) 251 (81. 2) 163 (79. 9) 256 (77. 8) 171 (78. 1) En ambos ensayos ≈80 % varones

Predictores clínicos para diagnóstico de FPI OR (95% CI) p Edad 1. 11 (1. 06, 1. 16) < 0. 0001 Hombre 1. 96 (0. 92, 4. 19) 0. 08 HRCT alveolar 0. 61 (0. 43, 0. 87) 0. 007 17. 20 (5. 41, 54. 70) < 0. 0001 HRCT intersticial Fell et al. , Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 832 -7

Los hombres presentan mayor prevalencia, incidencia y mortalidad por FPI Se han postulado diversos genes que podrían jugar un rol potencial en esta asociación De todos los genes analizados a la fecha, solo el CH 3 L 1 y MMP 7 mostraron una asociación entre sexo y FPI

Es el comportamiento de la FPI por si diferente en el hombre que en la mujer?

En general, las mujeres con FPI son postmenopáusicas La incidencia de FPI familiar es mayor en mujeres que en hombres

• La FPI no es la única enfermedad fibrosante en donde se identificó dismorfismo sexual • Las mujeres están relativamente protegidas de las enfermedades fibrosantes hepáticas y renales • Los hombres con enfermedad renal crónica progresan al fallo renal terminal más rápidamente que las mujeres • En las fases finales de las enfermedades hepáticas y renales se ha propuesto un rol protector de los estrógenos (en modelos animales) Am J Kidney Dis 1995; 25: 515– 533 World J Gastroenterol 2001; 7: 1– 8 Kidney Int 2004; 66: 2148– 2154 World J Gastroenterol 2002; 8: 883– 887 Eur J Respir Dis. 1985; 66: 350– 352

GAP score Tradicionalmente, la FPI se estadificaba como “leve”, “grave”, “temprana” o “avanzada” según las PFP (punto de corte: FVC ≥ 50% y DLCO ≥ 35% ) El modelo GAP incluye 4 variables que han demostrado ser predictores de pronóstico Sexo (G) Edad (A) FVC DLCO Kolb & Collard Eur Respir Rev 2014

Kolb & Collard Eur Respir Rev 2014

Los modelos animales han mostrado resultados contradictorios……. üEl rol de las hormonas sexuales no está del todo claro en lo que se refiere a respuesta frente a la injuria, inflamación y fibrosis pulmonar üEn modelos animales, las ratas femeninas expuestas a la bleomicina mostraron fibrogénesis más pronunciada en comparación con los masculinos 1 ü Más aun, la ooforectomía a las hembras se asoció con remisión de la fibrosis mientras que la adición de estrógenos restauró la respuesta fibrosante 1 ü Se identificaron genes pro-fibrosantes estimulados por los estrógenos (TGFB 1 y procolágeno 1 ) ü Sin embargo, otros autores 2, 3 mostraron un efecto opuesto: en ratones expuestos a bleomicina, los estrógenos serían protectores mientras que los andrógenos exacerbarían la respuesta fibrosante 1 Am J Pathol. 2005; 166: 1593 2 Hum Mol Genet. 2002; 11: 1855 2006; 147: 5575 3 Endocrinology.

Ratas hembra: Fueron sometidas a ooforectomía y a un grupo se las trató con estradiol. Se les inyectó bleomicina endotraqueal ü Las ratas ooforectomizadas sin reemplazo hormonal con estradiol presentaron menores scores de fibrosis que aquellas con estradiol ü El reemplazo con estradiol reanudó la respuesta fiobrosante ü Los fibroblastos de las ratas tratadas con bleomicina mostraron aumento de la respuesta al tratamiento con estradiol causando aumento dosis dependiente del procolágeno 1 y factor de crecimiento trasformador β 1 en comparación con los controles Las ratas hembra podrían tener una respuesta exagerada a la injuria pulmonar en comparación con los machos debido a las hormonas femeninas, que presentan una actividad fibrosante directa

American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, Vol. 39, No. 1 (2008), pp. 45 -52 ü Los scores histopatológicos cuantitativos mostraron mayor fibrosis alrededor de las vías aéreas en los machos tratados con bleomicina en comparación con las hembras ü Los machos castrados, presentaron una respuesta a la bleomicina similar a la de las hembras ü Los andrógenos jugarían un rol en la disminución de la función pulmonar luego de la administración de bleomicina

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 149, No. 2 (1994), pp. 450 -4 Analizaron 74 pacientes con FPI con una edad promedio de 64 años El 62% eran hombres y el 29% nunca fumaron Determinantes de menor supervivencia Sexo masculino (HR 1, 98 IC 95%) Mayor VEF 1/FVC Menor TLC

Los hombres desaturaban más que las mujeres Mujeres: mayor supervivencia global (Más aun en casos que no cayeron de por debajo de 88% en Mujeres 6 MWT) Hombres Mujeres que no desaturaron por debajo de 88% Hombres que no desaturaron por debajo de 88%

ü Los hombres presentaron niveles más bajos de disnea MMRC (1. 7 vs. 2. 4, p=0. 02), particularmente en aquellos con enfermedad más leve por DLCO ü Los scores SF-12 PCS (score físico) en hombres fueron más bajos (peores) que en mujeres (p=0. 01) ü Los valores de SF-12 MCS (score mental) fueron más bajos (peores) en mujeres que en hombres (48. 3 vs. 54. 4, p=0. 0004) Existen diferencias significativas entre hombres y mujeres en la Qo. L relacionada con la salud Comparado con las mujeres, los hombres reportaron menores scores de disnea, peor SF-12 PCS pero mayor SF-12 MCS La disnea aparentemente tendría mayor impacto en la HRQo. L física de los hombres y emocional en las mujeres

conclusiones Las neumonías intersticiales no son más que patrones de reparación ya que el pulmón reacciona de manera similar ante diferentes estímulos Debido a la mayor prevalencia de ETC en las mujeres, en todos los casos se debe descartar de manera exhaustiva e interdisciplinaria la etiología autoinmune Si bien la mayoría de los estudios en FPI muestran un franco predominio en el sexo masculino, el rol de las hormonas sexuales no está del todo claro en lo que se refiere a respuesta frente a la injuria, inflamación y fibrosis pulmonar

Muchas gracias gabrielatabaj@gmail. com