Enfermedad heptica por depsito de grasa Javier Crespo

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Javier Crespo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de la enfermedad. Depósito de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en el citoplasma del hepatocito, preferentemente en forma macrogotular, sin consumo de alcohol y no asociado a otras enfermedades hepáticas. Asociación con síndrome metabólico y resistencia a la insulina.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de síndrome metabólico. Genes Ambiente Asociación compleja de factores de riesgo vascular, dieta hipercalórica en grasa, inactividad física, obesidad abdominal y envejecimiento Reistencia a la insulina AGL Adiponectina

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de resistencia a la insulina. En sentido amplio, se considera que existe resistencia a la insulina cuando una cantidad normal de esta hormona produce una respuesta biológica inferior a la esperada. Disminución de sensibilidad a la insulina Combinación ambos factores Disminución de la capacidad de respuesta máxima

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de resistencia a la insulina. La RI se valora midiendo los cambios de la glucemia inducidos por el efecto de la insulina. Técnica patrón Otras técnicas Pinzamiento (clamp) Euglucémico hiperinsulinémico Curvas respuesta de Glu e I tras un bolo de glucosa (FSIVGTT). Modelos de paradigma HOMA Homeostatic model assessment Modelo mínimo del Metabolismo de la glucosa HOMA IR Glu p (mmol/L) x Ip (m. U/L) / 22, 5 HOMA I-%B 20 x Ip / Glu p (mmol/L) – 3, 5 QUICKI 1 / Log (insulina x glucosa) HOMA 2 Programa informático

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de la enfermedad. Intima relación entre esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome metabólico y el síndrome de resistencia a la insulina. Esteatohepatitis No alcohólica Síndrome metabólico Resistencia a la insulina

Enfermedad hepática por depósito de grasa. ¿Quiénes son? . Metabólicos RI - DM 2 Resección intestinal SAOS OBESIDAD Hepatitis C Fármacos Sobrecrecimei nto Bypass yeyunoileal ESTEATOHEPATITIS Hormonas PCOS S. de Turner Hipogonadismo Genéticos PNPLA 3 S. Hereditarios ALCOHOL Hipotiroidismo Menopausia Déficit GH Romero-Gomez M. AEEH 2013

Enfermedad hepática por depósito de grasa. ¿Quiénes son? . ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPOSITO DE GRASA. ENFERMEDAD METABÓLICA DEL HÍGADO. ESTEATOSIS HEPÁTICA SIMPLE. ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA Romero-Gomez M. AEEH 2013

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Prevalencia. üPrevalencia del 25, 8 % OR IC 95% p üSexo masculino 2, 17 1, 48 -3, 17 <0. 0005 üEdad (por año) 1, 03 1, 02 -1, 05 <0. 0005 üSíndrome metabólico 2, 30 1, 37 -3, 86 0. 002 üResistencia insulina 5, 45 3, 19 -9, 31 <0. 0005 üALAT 4, 64 2, 51 -8, 58 <0. 0005 Caballeria et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 24 -32

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Prevalencia. Bhala N et al. Current Pharmaceutical Design. 2013

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Prevalencia. 35, 781 Tx. H entre 2001 -2009 1959 NASH Charlton, Gastroenterology 2011

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Prevalencia. • Incremento del 1, 2 al 9, 7 entre los años 2001 y 2009 • Tercera causa más frecuente de Tx. H Charlton, Gastroenterology 2011

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Historia natural. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Esteatosis NASH Cirrosis compensada Obesidad Resistencia a la insulina DM-II / Tabaco Hemocromatosis Factores genéticos Cirrosis descompensada Hepatocarcinoma Hemorragia por varices Encefalopatía hepática Ascitis Fallecimiento Trasplante

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Historia natural. Esteatosis simple Mayoría 40 -60% 5 -7 años ? NASH Estable 9 -20% Complicaciones mayores Cirrosis 10% 7 años 22 -33% Muerte THO Hepatoma ? Estable o regresión fibrosis Ong JP, et al. Clin Liver Dis 2007: 11; 1– 16

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Patogenia. Teoría del impacto múltiple. Tilg et al. HEPATOLOGY 2010; 52: 1836 -1846

Tchernof and Després. Physiol Rev 2013, 93: 359– 404.

Inactividad física Obesidad abdominal Infiltración por macrófagos de la grasa visceral Resistencia a la insulina / Obesidad Ateroesclerosis / Crecimiento tumoral / Neurodegeneración Enf. CV Diabetes mellitus Enfermedad hepática por depósito de grasa Demencia “Diseasoma” de la inactividad Cáncer

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. Pero, realmente no sabemos con claridad si se trata de una enfermedad de amplio espectro o de entidades diferentes. Yilmaz Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions? . Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 815– 823.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? - Cuestionarios específicos Cuestionario CAGE Cuestionario AUDIT-C Consumidores activos ANI GOT/GPT GGT CDT - EHDG - Abstinentes - Alcohol activo 50 40 30 Cuestionario TWEAK Mujeres Cuestionario T-ACE Gestación 20 10 0 -20 -10 0 10 20 Dunn et al. Gastroenterology 2006; 131: 1057– 1063

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? Asumiendo: 1. 2. El extraordinario parecido entre la histología hepática en NASH y ASH El hecho, previamente conocido, de la producción de etanol por bacterias intestinales, Analizan: 1. 2. La microbiota de niños sanos, obesos y con NASH La producción de etanol por éstas. Resultado principal 1. El microbioma del NASH produce más alcohol. Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10. 1002/hep. 26093

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? 16 g/d ♀ 24 g/d 60 g/d NASH ♂ 24 g/d 40 g/d 80 g/d - Tenemos dificultades en el diagnóstico de la enfermedad y no sabemos categorizar adecuadamente a los pacientes. - No estamos seguros de si es una enfermedad o, por el contrario, son un conjunto de entidades similares con una histología similar. - No conocemos bien el papel del alcohol en esta entidad.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Armstrong M J et al. Hepatology. In Press

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Armstrong M J et al. Hepatology. In Press

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular. Ref Población Edad F-up Resultados 1 Comunitario 1637 22 -83 5 > Riesgo eventos CV no fatales independiente edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos. 2. Caso-control 248 DM 2 496 controles 40 -79 5 > Riesgo eventos CV no fatales independiente edad, sexo, BMI, tabaco, LDL, HDL, etc. 3 Cohorte 2103 DM 2 sin CV 40 -79 6, 5 > Riesgo eventos CV fatales y no fatales edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos, etc. 4 Comunitario 4160 personas 20 -79 7, 3 > Riesgo muerte CV y de otra causa independiente BMI, educación, actividad física, comorbilidad, etc Targher, G; Day, C; Bonora, E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. NEJM 2010; 363: 1341 -1350

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular. Búsqueda intencionada dislipemia aterogénica < HDL > Triglicéridos

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Diagnóstico. Métodos basados en imagen: 1. 1 Ecografía abdominal: Baja seguridad diagnóstica en diferenciar fibrosis de esteatosis Schwenzer et al. J Hepatol 2009 1. 2 Tomografía Computerizada 2. 2. 1. Fibro. CT no funciona en infiltración grasa Romero-Gómez et al. Hepatology 2008 2. 2. 2 Exposición a radiación Birnbaum et al. Radiology 2007 1. 3 Elastografía transitoria: Se ve influenciada por el IMC y ofrece resultados controvertidos según la sonda utilizada, así como diferentes puntos de corte para la cirrosis hepática(22. 3 k. Pa for NAFLD vs. 14. 0 k. Pa viral hepatitis) Myers et al. Hepatology 2012

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Diagnóstico. Sensibilidad: 81. 8% (95%CI: 54. 5%-100%) Especificidad: 88. 8% (95%CI: 73. 3% - 100%) PPV: 75% (95%CI: 46. 3% - 100%) NPV: 91. 7% (95%CI: 78. 5% - 100%) Seguridad diagnóstica: 86. 1% (95%CI: 73. 4% -98. 8%) Romero M. EASL 2013. AASLD 2013

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Diagnóstico. Barr J; et al. Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. J. Proteome Res. 2012, 11, 2521− 2532

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Diagnóstico. Esteatosis macro/microvesicular Fibrosis pericelular perivenular portal ESTEATOSIS Balonamiento hepatocitos FIBROSIS Cuerpos de Mallory Infiltrado inflamatorio (PMN) INFLAMACIÓN

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. 1. Disminuir peso 2. Aumentar la actividad física 3. Tratamiento adecuado de las enfermedades asociadas DM 2 Dislipemia aterogénica HTA SAOS Prevención de la ateroesclerosis acelerada 4. ¿Hay que hacer algo más? Otras

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Se estudian 50 pacientes adultos con NASH y 120 controles. Antes del inicio del estudio, la capacidad física se relacionó de forma inversamente proporcional con la cantidad de grasa en el hígado. El inicio del ejercicio físico y el dintel de éste se realacionó de forma directa con la resolución de la esteatosis hepática. Kantartzis, Gut 2009

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Promrat, Hepatology 2010

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Promrat, Hepatology 2010

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones generales. Pérdida de peso. 190 pacientes con BMI entre 30 y 50 reclutados en primaria y seguidos durante 24 meses en 3 grupos bien estructurados. Todos los pacientes se instruyeron para seguri una actividad física progresiva hasta 180 minutos semana, un podómetro, un contador de calorias y una dieta personalizada. TYPE OF INTERVENTION Standard Intervention Brief Counseling Intensive Counseling YES YES 5 -7 MINUTES 10 -15 MINUTES A visit every month with a “lifestyle coach” with lessons and follow up NO YES Cognitive-behavior therapy NO YES Drugs (Sibutramine, Orlistat) NO NO YES A visit every 4 months with weight measure Visit lenght Wadden TA, NEJM, November 2011

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones generales. Pérdida de peso. Pérdida de , al menos, 5% peso. Pérdida de , al menos, 10% peso. Wadden TA, NEJM, November 2011

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Ejercicio físico. Parece claro que la pérdida de peso inducida por un incremento de la actividad física mejore las PFH y, probablemente, mejore las lesiones histológicas. Pero, ¿Existe alguna razón, además de la pérdida de peso asociada al ejercicio programado, que pudiera explicar los beneficios del ejercicio físico?

PGC-1α FNDC 5 Ejercicio físico > PGC-1α IRISINA Ejercicio físico Gasto Energético IRISINA > FNDC 5 Irisina > Gasto energético Pardeamiento adipocitos > Producción calor Adipocitos “Pardeamiento” adipocitos Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD. - La pérdida de peso reduce la esteatosis hepática, bien sea con dieta o en conjunción con el incremento de la actividad física (1 A). - Una pérdida del 3 -5% del peso disminuye la esteatosis, pero una pérdida superior (10%) disminuye la actividad necroinflamatoria (1 B). - El ejercicio en adultos disminuye la esteatosis pero no está claro que mejore otros aspectos de la enfermedad hepática (1 B). Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD. • Metformin has no significant effect on liver histology and is not recommended as a specific treatment for liver disease in adults with NASH. (Strength – 1, Evidence - A) • UDCA is not recommended for the treatment of NAFLD or NASH. (Strength – 1, Quality –B) • It is premature to recommend omega-3 fatty acids for the specific treatment of NAFLD or NASH but they may be considered as the first line agents to treat hypertriglyceridemia in patients with NAFLD. (Strength – 1, Quality – B) • Statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength – 1, Quality – B) Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. Vitamina E. • • La vitamina E disminuye la transaminasas. Algunso estudios sugieren una mejoría hsitológica en términos de disminución de esteatosis, inflamación y degeneración balonizante. No tiene efecto sobre la fibrosis. Dosis recomendable: 800 UI/d Vitamin E (α-tocopherol) administered at daily dose of 800 IU/day improves liver histology in non-diabetic adults with biopsy-proven NASH and therefore it should be considered as a firstline pharmacotherapy for this patient population. (1 B) Vitamin E is not recommended to treat NASH in diabetic patients, NAFLD without liver biopsy, NASH cirrhosis, or cryptogenic cirrhosis (1 C) Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 362: 1675 -1685.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. N= 74 NASH sin diabetes Pioglitazona 30 mg/d vs. Placebo 1 año. Biopsias pareadas (Pioglitazona, n=31; Placebo, n=30) Pioglitazona mejora: ALT g. GT Ferritina PERO: Pioglitazona mejora: Glucose C peptide Hb. A 1 c Incrementa el peso Emperora el HOMA Aithal GP, et al. Gastroenterology 2008; 135: 1176

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Actuación sobre la microbiota. La microbiota intestinal: - Promueve obesidad - Desarrollo de resistencia a la insulina - Alteración del metabolismo de colina - Activación de citoquinas proinflamatorias. Papel importante en el desarrollo de NASH. Abu-Shanab, A. & Quigley, E. M. M. Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol 2010; 7, 691– 701 (2010)

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones. Dieta adecuada. La secuenciación del r. RNA demjestra que la dieta es capaz de alterar la ecología de la microbiota intestinal, con claras diferencias en la taxonomía detectada. Y esta flora bacteriana alterada es la responsable de la “trasmisión” del NASH. Henao-Mejia J, et al. Nature 2012; 482: 179– 185.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales? AST ALT Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and metaanalysis. J Hepatol 2012; 56: 944 -951.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales? - Los suplementos de omega-3 disminuyen el contenido de grasa en el hígado. - La dosis óptima NO se conoce con exactitud, pero los beneficios se observan a partir de dosis superiores 0, 83 gr/d. - Es imprescindible la realización de estudios controlados que cuantifiquen de forma precisa la reducción de grasa en el hígado y la dosis óptima de suplementos de omega-3 precisos. Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and metaanalysis. J Hepatol 2012; 56: 944 -951.

GFT 505, agonist dual PPAR α/δ–no PPAR γ Tratamiento de la esteatohepatitis Improvement of glucose homeostasis & insulin sensitivity Favorable effects on Absence plasma lipids Improvement of NASH CV risk Prevention of safety concern, Absence of PPAR deleterious effect markers of liver dysfunction Anti-inflammatory properties

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Algunas conclusiones. 1. 2. 3. 4. 5. 6. La enfermedad hepática más prevalente en este momento. ¿Una enfermedad o múltiples enfermedades? . Patogenia multifactorial. Incremento marcado del riesgo vascular. Múltiples enfermedades asociadas. Tratamiento basado en el cambio de estilo de vida. 7. Imprescindibles ensayos clínicos bien diseñados para evaluar la eficacia de nuevos tratamientos, alimentos funcionales, etc.