ENFERMEDAD HEPTICA GRASA NO ALCOHLICA DRA TERESA SCHRODER

ENFERMEDAD HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA DRA TERESA SCHRODER

NAFLD DEFINICIONES

LUDWIG: 1980 - LLAMA EHGNA A UN SINDROME CLINICOPATOLÓGICO YA RECONOCIDO * MUJERES * OBESAS * DIABÉTICAS * C/ HEPATOMEGALIA * ALTERACIONES DE TRANSAMINASAS * QUE NIEGAN INGESTA ALCOHÓLICA * C/ AP: DE HEPATITIS ALCOHÓLICA

ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHÓLICA EHGNA-NAFLD ACUMULACIÓN DE GRASA (TG) MÁS DEL 5% DEL PESO DEL HÍGADO

ESPECTRO DE EHGNA=NAFLD Esteatosis ( NAFL) Esteatohepatitis EHNA=NASH) Fibrosis Cirrosis HCC LOS PACIENTES CON NAFLD TIENEN UNA MAYOR MORTALIDAD QUE LA POBLACIÓN GENERAL, CON AUMENTO DEL RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (hazard ratio [HR] 1. 55, 95% [CI) 1. 11– 2. 15, p = 0. 01), HEPATOCARCINOMA (HR 6. 55, 95% CI 2. 14– 20. 03, p = 0. 001), Y CIRROSIS (HR 3. 2, 95% CI 1. 05– 9. 81, p = 0. 041) [3]. SCHERLOCK 2018

ENFERMEDAD HEPATICA GRASA NO ALCOHOLICA: EHGNA (NAFLD) ESTEATOSIS ESTEATOHEPATITIS EHNA (NASH) CIRROSIS

ESTEATOSIS SE DEFINE POR LA PRESENCIA DE GRASA EN EL HEPATOCITO (>5%) DE TIPO MACROVESICULAR

ESTEATOSIS GRASA EN EL HEPATOCITO DE TIPO MICROVESICULAR = TOXICIDAD MITOCONDRIAL CUADROS GRAVES

ESTEATOHEPATITIS • ESTEATOSIS • INJURIA HEPATOCELULAR: BALONIZACIÓN • INFLAMACION • FIBROSIS HAY UNA FUERTE ASOCIACIÓN ENTRE NASH Y OBESIDAD, INSULINORESISTENCIA, DM 2 O DISLIPEMIA POR LO QUE SE HA SUGERIDO QUE EL NASH ES LA MANIFESTACIÓN HEPÁTICA DEL SINDROME METABÓLICO. SCHERLOCK 2018

NAFLD-Associated HCC § Increasing proportion of NAFLD-associated HCC in England Underlying Liver Diseases in HCC Cases between 2000 and 2010 Transplantation Rate (%) 120 No CLD ALD NAFLD HCV HBV Haem Crypt AIH PBC Other 100 80 60 40 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Yr Dyson J, et al. J Hepatol. 2014; 60: 110 -117.

NASH: Number One Indication for Liver Transplant in Pts Aged < 50 Yrs �In 2015 registry of pts listed for liver transplant, NASH surpassed HCV infection Etiology Among Pts Listed for Liver Transplant Pts Aged 35 -49 Yrs 20 0 160 194 NASH and cryptogenic cirrhosis HCV infection 124 148 120 80 40 0 NASH and Cryptogenic Cirrhosis HCV Infection -78 Banini BA, et al. ACG 2016.

NO ALCOHÓLICA OMS DEFINE unidad de bebida estándar (UBE) como equivalente a 10 g de alcohol puro y diferencia dos patrones de consumo de riesgo (aquel que se vincula a mayor probabilidad de problemas vinculados al uso de alcohol): a) El consumo regular excesivo (CRE) que corresponde a la ingesta promedio superior a: dos UBE por día en la mujer = 20 gr/d tres UBE por día en el hombre= 30 gr/d b) El consumo episódico excesivo (CEE) que corresponde a una ingesta de 60 g o más de alcohol en una ocasión UBE equivalente a 10 g 100 ml de vino al 12, 5%, 250 ml de Cerveza a 5% 30 ml de bebidas destiladas al 40% GUÍA AAEEH 2018

INSULINO RESISTENCIA: INCAPACIDAD DE UNA CONCENTRACION DETERMINADA DE INSULINA (ENDÓGENA O EXÓGENA) DE INCREMENTAR LA UTILIZACIÓN CELULAR DE GLUCOSA LA INSULINO RESISTENCIA SE IDENTIFICA COMO UNA FALLA EN LA RESPUESTA BIOLÓGICA A LA ESTIMULACIÓN INSULÍNICA DE LOS TEJIDOS BLANCO. PRIMARIAMENTE EL HÍGADO, MÚSCULOS Y TEJIDO ADIPOSO LA RESITENCIA A LA INSULINA DIFICULTA LA DISPONIBILIDAD DE GLUCOSA RESULTANDO EN UN AUMENTO COMPENSATORIO EN LA PRODUCCIÓN DE INSULINA POR LAS CÉLULAS BETA CON LA CONSECUENTE HIPERINSULINEMIA. LA CONSECUENCIA METABÓLICA DE LA IR ES LA HIPERGLUCEMIA, DISLIPEMIA, ADIPOSIDAD VISCERAL, HIPERURICEMIA, ELEVACIÓN DE MARCADORES DE INFLAMACIÓN , DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y ESTADOS PROTROMBÓTICOS. LA PROGRESIÓN DE LA IR CONDUCE A SM, NAFLD, Y DM 2.

SÍNDROME METABÓLICO (SM) SE DEFINE COMO UN CONJUNTO DE RASGOS CLÍNICOS QUE TRADUCEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA. PUEDE INCLUIR: TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS, TRASTORNOS DEL MANEJO DE LA GLUCOSA, OBESIDAD E HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN DIFERENTES COMBINACIONES, SEGÚN EL CRITERIO DE DEFINICIÓN EMPLEADO. EL TÉRMINO SM SE REFIERE A LA ASOCIACIÓN DE FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULARES CUYA FISIOPATOLOGÍA SE CONSIDERA RELACIONADA CON LA INSULINORRESISTENCIA

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA S. M. 3 Ó MÁS DE LOS SIGUIENTES ELEMENTOS 1 - OBESIDAD ABDOMINAL(CINT 102/88) 2 - TRIGLICERIDOS>150 mg% 3 - HDL>40 mg%H/50 mg% M 4 - PA. >130/85 5 - GLUCOSA EN AYUNAS: >110 mg%

OTRAS CAUSAS DE ESTEATOSIS HEPÁTICA ESTEATOSIS MACROVESICULAR CONSUMO EXCESIVO DE ALCOHOL HCV: G 3 WILSON LIPODISTROFIA DESNUTRICIÓN PARENTERAL ABETALIPOPROTEINEMIA MEDICACIÓN AMIODARONA, MTX, TAMOXIFENO, CORTICOIDES ESTEATOSIS MICRO VESICULAR SINDROME DE REYÉ MEDICACIÓN ESTEATOSIS AGUDA DEL EMBARAZO DEFECTOS METABÓLICOS CONGÉNITOS DE LOS LÍPIDOS VALPROATO, HAART

NAFLD: EPIDEMIOLOGÍA INCIDENCIA - PREVALENCIA FACTORES DE RIESGO

E. H. G. N. A. : PREVALENCIA ESTEATOSIS ESTEATOHEPATITIS 20 -30% 2 -3% E. H. N. A. 0. 2 - 0. 3 % CIRROSIS

NAFLD INCIDENCIA ASIA 52/1000 OCCIDENTE 28/1000 PREVALENCIA GLOBAL 25. 24% ORIENTE MEDIO 31. 7% SUDAMÉRICA 30. 45% ÁFRICA 13. 48 % NASH PREVALENCIA EN GRUPOS ESPECIALES OBESIDAD 95% DM 2 25 -75% DLP 50 -78% AASLD 2018

FACTORES DE RIESGO PARA NAFLD ESTABLECIDA ASOCIACIÓN OBESIDAD DM 2 DLP SM PCO OTRAS CONDICIONES HIPOTIROIDISMO APEA DEL SUEÑO HIPOPITUITARISMO HIPOGONADISMO AASLD 2018

XVI CONGRESO ARGENTINO DE HEPATOLOGIA PREVALENCIA Y DETECCIÓN POR MÉTODOS NO INVASIVOS DE FIBROSIS AVANZADA EN ESTEATOSIS HEPÁTICA ASOCIADA A SINDROME METABÓLICO Schroder, Teresa* Estepo, Claudio* Di Benedetto, Nicolás* Alvarez, Estela*** Bocacci, Andrea* Grafigna, Mabel** Belli, Susana** Fainboim, Hugo* *HOSPITAL F. J. MUÑIZ, **HOSPITAL G. DURAND, ***HOSPITAL A. POSADAS

PACIENTES Y MÉTODOS En forma prospectiva: 136 PACIENTES 110 PACIENTES SINDROME METABOLICO (ATPIII) ESTEATOSIS ECOGRAFICA 52 BIOPSIAS HEPATICAS

52 BIOPSIAS HEPATICAS CONCLUSIONES : ¿ CUANTOS PACIENTES CON ESTEATOSIS X US TIENEN FIBROSIS AVANZADA? (PBH) La prevalencia de fibrosis avanzada en pacientes con EHSM fue de 19. 2%

Prevalencia y factores de riesgo asociados con esteatosis hepática en adolescentes y adultos Dirchwolf, M(1); Bocassi, A(2); Zunino, M(1); Gomez, N(2); Bouzas, MB(2); Fainboim, H(1) (1)Unidad Hepatopatías Infecciosas (2)Servicio de Laboratorio Central (Sección Bioquímica) Hospital F J Muñiz

PACIENTES Y MÉTODOS POBLACIÓN DE ESTUDIO • Pacientes >15 años que participaron en una campaña para la detección de enfermedades del hígado en la ciudad de Buenos Aires en el año 2012 • Se solicitaron y analizaron: DATOS Demográficos y antropométricos ECOGRAFÍA ABDOMINAL esteatosis hepática grasa subcutánea grasa visceral CRITERIOS DE EXCLUSIÓN HEPATITIS VIRALES CONSUMO DE ALCOHOL anti-HCV (+) HBs. Ag (+) >140 g/semana mujeres > 210 g/semana hombres LABORATORIOS glucemia en ayunas, insulinemia, índice HOMA, ALT, AST

RESULTADOS Pacientes evaluados n=960 Pacientes con datos incompletos o criterios exclusión n=170 Datos incompletos n=53 Criterios de exclusión n=117 Población de estudio n=790 Pacientes con esteatosis hepática n=307 (38, 8%)

CONCLUSIONES v. La prevalencia de esteatosis hepática en la población estudiada fue elevada (38, 8%), mayor que la reportada en otras series. v. Pacientes de sexo masculino, con características asociadas al síndrome metabólico como mayor IMC, perímetro abdominal e índice de HOMA así como también valores elevados de transaminasas y grasa visceral/subcutánea fueron predictores independientes de esta patología.

NAFLD: PATOGENIA

Environment Sedentary lifestyle Snacking, fast food Saturated fats Trans fats Processed red meat Norm al Steatos is NASH Genes PNPLA 3 TM 6 SF 2 GCKR SOD 2 MBOAT 7 Cirrhos is

FACTORES GENÉTICOS Y EPIGENÉTICOS FAVORABLES PARA IR + ESTILO DE VIDA: INGESTA DE GRASAS SATURADAS Y CARBOHIDRATOS IR ADIPO CITO PANCREAS MÚSC LIPÓLISIS HIPERINSULINEMIA AUMENTO AGL LIPOGÉNESIS DE NOVO LIBERA GLUCOSA SATURACIÓN DE AGL, TG Y VLDL QUE NO PUEDE EXPORTAR

FACTORES GENÉTICOS Y EPIGENÉTICOS FAVORABLES PARA IR + ESTILO DE VIDA: INGESTA DE GRASAS SATURADAS Y CARBOHIDRATOS ADIP OCIT O : T I H IS R S E O M I T A R P TE S E IR LIPÓLISIS PANCREAS MÚS C AUMENT O AGL HIPERINSULINEMIA LIBERA GLUCOSA LIPOGÉNESIS DE NOVO SATURACIÓN DE AGL, TG Y VLDL QUE NO PUEDE EXPORTAR

ALTERADA LA OXIDACIÓN MITOCONDRIAL DE AC. GRASOS LIBERACIÓN DE ROS STRESS OXIDATIVO

O D N H U S A G SE T: N I H ALTERADA LA OXIDACIÓN MITOCONDRIAL DE AC. GRASOS LIBERACIÓN DE ROS STRESS OXIDATIVO

NO SE CONOCEN CON EXACTITUD LOS DETERMINANTES GENÉTICOS EN LA PATOGENIA DEL NAFLD PERO DESDE EL 2008 LOS ESTUDIOS ASOCIARON EL POLIMORFISMO Rs 738409 (IL 48 M) DEL patatin-like phospholipase domain containing 3 (PNPLA 3) TAMBIÉN SE HAN INVOLUCRADO FACTORES EXÓGENOS COMO CIERTAS DROGAS, ALCOHOL, TOXINAS, ETC SE HA IDENTIFICADO EL ROL DEL HIERRO EN LA PATOGÉNESIS DEL NAFLD, PROMOVIENDO EL STRESS OXIDATIVO (SINDROME DIOS)

MICROBIOMA INTESTINAL ESTÁ INVOLUCRADA EN LA PATOGENIA DEL NAFLD Y DEL SM SE HA VISTO DISMINUCIÓN DE ALGUNAS BACTERIAS PRODUCTORAS DE BUTIRATO Y EXCESO DE CIERTAS OPORTUNISTAS POR ANÁLISIS MULTIVARIADO SE ASOCIÓ LA ABUNDANCIA DE BACTEROIDES CON NASH Y LA PRESENCIA DE RUMINOCOCCUS CON FIBROSIS > F 2

SCHERLOCK 2018

NAFLD: HISTORIA NATURAL

- LOS PACIENTES CON NAFLD TIENE MAYOR MORTALIDAD QUE LA POBLACIÓN DE IGUAL SEXO Y EDAD, LA CAUSA MÁS COMÚN DE MUERTE ES LA CARDIOVASCULAR 12 - LA MUERTE DE CAUSA HEPÁTICA ES LA NÚMERO EN POBLACIÓN GENERAL Y LA SEGUNDA EN NAFLD. EL CANCER ES LA TERCERA CAUSA DE MUERTE -LOS PACIENTES CON NASH PRESENTAN MÁS MUERTE DE CAUSA HEPÁTICA - LA FIBROSIS ES UN PREDICTOR INDEPENDIENTE DE MORTALIDAD DE CAUSA HEPÁTICA - MUCHAS “ CIRROSIS CRIPTOGENÉTICAS” EN REALIDAD -SON NAFLD QUE EXPOLIARON LA GRASA Y TIENEN UNA PROPORCIÓN AUMENTADA DE DM 2, OBESIDAD Y SINDROME METABÓLICO AASLD 2018

HISTORIA NATURAL DE NAFLD NASH MUERTE DE CUALQUIER CAUSA 15. 44/1000 25. 56/1000 MUERTE DE CAUSA HEPÁTICA 0. 77/1000 11. 77/1000 YOUNOSI ZM ET AL. HEPATÓLOGY 2016 EL NAFLD ES LA SEGUNDA CAUSA DE TRASPLANTE HEPÁTICO LUEGO DEL HCV SE ESTIMA QUE SERÁ LA PRIMERA YA QUE AUMENTA LA CURACIÓN DEL HCV HCC: CAUSA % HCV 54. 9% ASH 16. 4% NASH 14. 9% HBV 9. 5% AASLD 2018

PREDICTIVOS DE PROGRESIÓN DE FIBROSIS NAFLD: PROGRESA MAS LENTO Y DEBE PASAR X NASH LA FIBROSIS ES EL MAYOR PREDICTIVO DE MUERTE X ENF HEPÁTICA Y NO EL NASH PREDICTIVOS DE NASH EN PACIENTES CON NAFLD AVANZADA EDAD MUJERES POSTMENOPAÚSICAS ETNIA: HISPANOS Y ASIÁTICOS + SEVERA/ NEGROS + LEVE HTA, OBESIDAD CENTRAL, DLP(TG/HDL), IR, DBTII AST>ALT, PLAQ BAJAS ALT PERSISTENTEMENTE ELEVADA

NAFLD: CLÍNICA

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA S. M. 3 Ó MÁS DE LOS SIGUIENTES ELEMENTOS 1 - OBESIDAD ABDOMINAL(CINT 102/88) 2 - TRIGLICERIDOS>150 mg% 3 - HDL>40 mg%H/50 mg% M 4 - PA. >130/85 5 - GLUCOSA EN AYUNAS: >110 mg%

PRESENTACION CLINICA. ASINTOMATICOS: 45 -100% CONSULTAN POR ALT ELEVADA -POR SÍNTOMAS INESPECÍFICOS -POR RUTINA -POR CONTROL DE HIPOLIPEMIANTES -HALLAZGO DE ESTEATOSIS ECOGRAFICA

SIGNOS HEPATOMEGALIA: COMÚN ESPLENOMEGALIA: INUSUAL ACANTOSIS NIGRICANS

NAFLD Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES • FALLA EN LA VASODILATACIÓN MEDIADA POR EL FLUJO • AUMENTO DEL ESPESOR MIOINTIMAL THARGHER G, NEJM 2010

NAFLD Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES • MAS HALLAZGOS SUBCLÍNICOS • AUMENTO DEL ESPESOR MIOINTIMAL - MAS PRONUNCIADO EN NASH -MAS PRONUNCIADO A MAYOR FIBROSIS • AUMENTO DE PLACAS ATEROESCLEROTICAS • DISFUNCIÓN VENTRICULAR PRECOZ • MÁS EVENTOS CV -ENFERMEDAD CORONARIA -ACV -ENFERMEDAD VASCULAR PERIFÉRICA THARGHER G, NEJM 2010

1 - EL RIESGO DE ENF CV ESTÁ AUMENTADO EN FORMA INDEPENDIENTE 2 - EL NASH ESTÁ INVOLUCRADO EN LA PATOGENIA DE LA ENF CV * LIBERACIÓN SISTÉMICA DE MEDIADORES PROATEROGÉNICOS * NASH CONTRIBUYE A LA IR Y A LA DLP 3 - EL TRATAMIENTO DE AMBAS ENTIDADES IMPLICA CORREGIR LA IR Y MODIFICAR LOS FACTORES DE RIESGO METABÓLICOS THARGHER G, NEJM 2010

SINDROME DIOS: DISMETABOLIC IRON OVERLOAD SINDROME AUMENTO DE Fe CORPORAL NO ASOCIADO A HEMOCROMATOSIS SE ASOCIA A NAFLD, HTA, HIPERURICEMIA, AUMENTO DE HEPCIDINA URINARIA SI BIEN LA HEPCIDINA ES LA ENZIMA QUE FRENA LA ABSORCIÓN INTESTINAL DE Fe ESTOS PACIENTES TIENE HEPCIDINA AUMENTADA, A PESAR DE LO CUAL TIENEN UN AUMENTO DE LA ABSORCIÓN DE Fe. SE ESTABLECIÓ QUE PRESENTAN RESISTENCIA A LA HEPCIDINA MUESTRAN Fe ELEVADO Y FERRITINA MODERADAMENTE AUMENTADA CON SATURACIÓN NORMAL AUMENTA EL DAÑO HEPÁTICO X STRESS OXIDATIVO, FIBROGÉNESIS Y MAYOR HCC

NAFLD: DIAGNÓSTICO

EL DIAGNÓSTICO DE NAFLD REQUIERE 1 - ESTEATOSIS HEPÁTICA POR IMÁGENES O HISTOLOGÍA 2 - AUSENCIA DE CONSUMO DE ALCOHOL SIGNIFICATIVO 3 - AUSENCIA DE OTRAS CAUSAS DE ESTEATOSIS 4 - AUSENCIA DE OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS

ESTEATOSIS -IMÁGENES -ANATOMÍA PATOLÓGICA

ULTRASONOGRAFÍA HEPATOMEGALIA: 95% ESTEATOSIS - FIBROSIS * AUMENTO DE LA ECOGENICIDAD HEPATICA COMPARADA CON LA DEL RIÑON DIFUSA - FOCAL - AREAS RESPETADAS CIRROSIS: * SIGNOS DE HEPATOPATIA CRÓNICA

TAC ESTEATOSIS - FIBROSIS • AREAS DE BAJA DENSIDAD * Se ha correlacionado en CT c/ Scan Dinamico densidad tomografica c/ grado y estadio histologico en estudios preliminares RMN MEDICION CUANTITATIVA DE INFILTRACION GRASA DEL HIGADO

¿CUANDO BIOPSIAR? LA BIOPSIA HEPÁTICA DEBE CONSIDERARSE EN PACIENTES CON NAFLD QUE TENGAN RIESGO AUMENTADO DE NASH O FIBROSIS AVANZADA LA PRESENCIA DE SINDROME METABÓLICO, SCORES DIAGNÓSTICOS Y MÉTODOS NO INVASIVOS PUEDEN SER ÚTILES PARA IDENTIFICAR LOS PACIENTES DE MAYOR RIESGO LA BIOPSIA DEBE CONSIDERARSE EN PACIENTES CON NAFLD SOSPECHADO EN QUIEN HAY OTRAS ETIOLOGÍAS DE ESTEATOSIS Y LA PRESENCIA O SEVERIDAD DE OTRA HEPATOPATÍA NO PUEDE EXCLUIRSE SIN UNA BIOPSIA

GRADO DE ESTEATOSIS

NINGÚN METODO POR IMÁGENES DIFERENCIA ENTRE ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS

ESTEATOHEPATITIS -ANATOMÍA PATOLÓGICA -SCORES?

ELIZABETH BRUNT 2001

SCHERLOCK 2018

NAS>5 ESTEATOHEPATITIS NAS<3 NO ESTEATOHEPATITIS NAS>3 - <5 INDETERMINADO KLEINER ET AL 2005

SCHERLOCK 2018

CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES * MEGAMITOCONDRIAS * INCLUSIONES CRISTALINAS * ALTERACIÓN EN ALINEACIÓN DE LAS CRESTAS * EDEMA DEL R. E.

FIBROSIS- CIRROSIS -ANTOMÍA PATOLÓGICA -IMÁGENES -SCORES -ELASTOGRAFÍA

ESTADIO DE FIBROSIS

SCHERLOCK 2018

FIBROSIS PERISINUSOIDAL: CHIKEN WIRE

HEPATOCARCINOMA

SCORES DIAGNÓSTICOS MARCADORES NO INVASIVOS DE FIBROSIS AVANZADA BIOMARCADORES SEROLÓGICOS IMÁGENES

SCORE NAFLD ELEMENTOS EDAD, BMI, AST/ALT, GLUCEMIA, PLAQUETAS, ALBUMINA INTERPRETACIÓN < - 1. 455 = FIBROSIS LEVE > 0. 676 = FIBROSIS AVANZADA BARD BMI>28: 1 AST/ALT>0. 28: 2 DBT SI: 1 2 a 4: FIBROSIS AVANZADA APRI [(AST/VN AST) /PLAQ] * 100 <0. 5 AUSENCIA DE FIBROSIS SIGNIFICATIVA >1. 5 FIBROSIS AVANZADA FIB 4 (Edad x AST ) / (Platelts x √ALT Fibrosis F 0 -F 1 (FIB 4 < 1. 30), F 3 -F 4 (FIB 4> 2. 67) S C O R E S D I A G N Ó S T I C O S

XVI CONGRESO ARGENTINO DE HEPATOLOGIA PREVALENCIA Y DETECCIÓN POR MÉTODOS NO INVASIVOS DE FIBROSIS AVANZADA EN ESTEATOSIS HEPÁTICA ASOCIADA A SINDROME METABÓLICO Schroder, Teresa* Estepo, Claudio* Di Benedetto, Nicolás* Alvarez, Estela*** Bocacci, Andrea* Grafigna, Mabel** Belli, Susana** Fainboim, Hugo* *HOSPITAL F. J. MUÑIZ, **HOSPITAL G. DURAND, ***HOSPITAL A. POSADAS

PACIENTES Y MÉTODOS En forma prospectiva: 136 PACIENTES 110 PACIENTES SINDROME METABOLICO (ATPIII) ESTEATOSIS ECOGRAFICA 52 BIOPSIAS HEPATICAS

PACIENTES Y MÉTODOS 52 BIOPSIAS HEPATICAS ¿ CUANTOS PACIENTES CON ESTEATOSIS X US TIENEN FIBROSIS AVANZADA? (PBH) DETERMINAR LA UTILIDAD DE 3 HERRAMIENTAS NO INVASIVAS PARA EL DIAGNOSTICO DE FIBROSIS AVANZADA EN EHSM 30 DIAS PRE PBH NAFLD BARD U. S. EL DIA DE LA PBH

RESULTADOS II n % F 0 4 7. 7 F 1 20 38. 4 F 2 18 34. 6 F 3 6 11. 5 F 4 4 7. 7 F 3+F 4 10 19. 2

Tabla 1: Perfomance diagnóstica. *(IC 95%) US* NAFLD* ≤ -1. 455 NAFLD* ≥ 0. 676 AUC-ROC 0. 79 (0. 66 -0. 89) SENSIBILIDAD 70% (34. 8 -93. 3) 100% (69. 2 -100) 50% (19 -81) 90% (55. 5 -99. 7) ESPECIFICIDAD 81% (74. 4 -96) 42. 86% (27, 7 -59) 81% (69, 1 -92, 8) 45. 2% (29. 8 -61. 3) VPP 58. 3 (27. 7 -84. 8) 29, 4 (15, 1 -47. 5) 38 (12 -64, 9) 28 (13. 7 -46. 7) VPN 92. 5 (79. 6 -98. 4) 100 (81. 5 -100) 87 (76. 7 -97. 7) 95 (74. 4 -99. 9) LHR+ 5. 88 (3. 9 -9) 1. 75 (1. 2 -2. 5) 2, 63 (1, 39 -4, 96) 1. 6 (1. 1 -2. 4) LHR - 0. 34 (0. 1 -1. 2) 0 0, 62 (0, 26 -1. 49) 0. 2 (0. 03 -1. 4) 0. 81 (0, 68 -0, 91) BARD* 0. 68 (0. 53 -0. 8)

CONCLUSIONES I: 1) La prevalencia de fibrosis avanzada en pacientes con EHSM fue de 19. 2%

CONCLUSIONES II: 2)Los tres métodos evaluados demostraron tener similar área bajo la curva ROC - Se destaca el valor predictivo negativo de las tres herramientas

CONCLUSIONES III 52 BIOPSIAS HEPATICAS ¿ CUANTOS PACIENTES CON ESTEATOSIS X US TIENEN FIBROSIS AVANZADA? (PBH) DETERMINAR LA UTILIDAD DE 3 HERRAMIENTAS NO INVASIVAS PARA EL DIAGNOSTICO DE FIBROSIS AVANZADA EN EHSM NAFLD BARD U. S. EL DIA DE LA PBH 19. 2% Igual valor predictivo negativo

Enhanced Liver Fibrosis [ELF] panel Fibrometer Fibro. Test Hepascore B I O M A R C A D O R E S

EL PANEL ELF CONSISTE EN LA DETERMINACIÓN DEL NIVEL PLASMÁTICO DE L TURNOVER 3 PROTEÍNAS DE LA MATRIZ CELULAR -AC HIALURÓNICO -METALOPROTEINASA 1 -N TERMINAL DEL PROCOLÁGENO III PRESENTA 90% DE ESPECIFICIDAD Y 80% DE SENSIBILIDAD PARA DETECTAR FIBROSIS AVANZADA NO ESTÁ DISPONIBLE EN LA MAYORÍA DE LOS PAÍSES CHALASANI N, ET AL HEPATOLOGY 2018

BIOMARCADORES CIRCULANTES MARCADOR MECANISMO INTERPRETACIÓN CITOQUERATINA 18 * ACTIVACIÓN DE LA CASCADA DE APOPTOSIS >380. 2 UI/ml NASH DEHIDROEPI ANDROSTERONA** RELACIÓN INVERSA CON FIBROSIS * WIECHOWSKA ET AL HEPATOLOGY 2006 ** CHARLTON ET AL HEPATOLOGY 2008

IMÁGENES TE: ELASTOGRAFÍA TRANSITORIA: FIBROSCAN CAP: CONTROLLED ATTENUATION PARAMETER MRE: ELASTOGRAFÍA X RMN ARFI: ACOUSTIC RADIATION FORCE IMPULSE IMAGING I M Á G E N E S

CAP: CONTROLED ATTENUATION PARAMETER Medimos la atenuación de ultrasonido en las señales emitidas por Fibro. Scan®. Esta es una medida cuantitativa expresada en d. B / m. Varía continuamente entre 150 y 400 d. B / m. Un hígado sano producirá una medición de alrededor de 150 -200, mientras que un hígado graso se medirá a alrededor de 300 -400 d. B / m. SE HA ENCONTRADO BUENA CORRELACIÓN ENTRE RM E HISTOLOGÍA EN PACIENTES CON EHGNA Y PUEDE DETECTAR ESTEATOSIS CON SOLO 3% DE CONTENIDO GRASO EL GRADO DE INFILTRACIÓN GRASA PUEDE SER CALCULADO CON TÉCNICAS DE CAMBIO QUÍMICO (CSI) O ESPECTROSCOPIA (MRS). LA RM CON CSI Y CON MRS TIENE MAYOR PRECISIÓN DIAGNÓSTICA QUE EL ULTRASONIDO Y LA TC, ALCANZANDO UNA EXACTITUD CERCANA AL 100% LA DESVENTAJA ES EL COSTO Y LA DISPONIBILIDAD DE ESTA TECNOLOGÍA

Fat and Stiffness Mapping Before and After Treatment Wholeliver fat mapping Why do we need to colocalize? Heterogeneity in distribution More comprehensive assessment Higher precision and accuracy Liver stiffness Enhanced responsiveness Efficiency in clinical trial Loomba R, et al. Hepatology. 2015; 61: 1239 -1250. Slide credit: clinicaloptions. com

ELASTOGRAFIA

PAPEL DE LA ELASTOGRAFIA HEPATICA EN LA EVALUACION DE LA ESTEATOSIS HEPATICA Estepo CR (1), Dirchwolf M (1), Tauterys M (1), Bocassi A (2), Gómez N (2), Benchetrit A (1), Bouzas MB (3), Fainboim H (1)Unidad 4 - Hepatopatías Infecciosas - Hospital F. J. Muñiz. (2) Sección Bioquímica - Hospital F. J. Muñiz. (3) Unidad Análisis Clínicos - Hospital F. J. Muñiz.

CONCLUSIONES El 9. 92% de la población estudiada con esteatosis hepática por US presentó evidencia de hepatopatía avanzada por Elastografía Hepática. Sin embargo ninguna de las variables estudiadas presentó asociación para predecir fibrosis avanzada por Elastografía Hepática en pacientes con esteatosis hepática. La Elastografía Hepática constituye una herramienta útil para detección de enfermedad hepática avanzada en población general.

LABORATORIO

* 78% ALAT NORMAL : TODO EL ESPECTRO HISTOLOGICO * DISCRETA A MODERADA ELEVACION DE ALAT Y ASAT 2 A 5 VECES OCASIONAL: 10 A 15 VECES EN GRAL ALAT > ASAT

* FAL Y GGT ELEVADAS 2 A 3 VECES MENOS DEL 50% DE LOS CASOS * CIRROSIS. : HIPOALBUMINEMIA, PLAQUETOPENIA, TP PROLONGADO, HIPERBILIRRUBINEMIA

HISTO LOGÍA ESTEA TOSIS ESTATO HEPATITIS CIRROSIS IMÁGENES SCORES DIAGNÓS TICOS ELASTO GRAFÍA CLÍNICA Y LABORA TORIO

NAFLD MANEJO Y TRATAMIENTO

�Long-term follow-up of pts with biopsy-confirmed NAFLD: Mortality 1. 00 NAFL: fatty liver only NASH: fatty liver with inflammation, ballooning, or fibrosis Survival 0. 75 0. 50 0. 25 0 0 10 Yrs Söderberg C, et al. Hepatology. 2010; 51: 595 -602. 20 30

EFICACIA PROBADA PÉRDIDA DE PESO ACTIVIDAD FÍSICA

LA PÉRDIDA DE PESO LOGRADA CON UN PLAN ADECUADO DE DIETA Y EJERCICIOS MODERADOS , OFRECE LA MEJOR POSIBILIDAD DE PÉRDIDA SOSTENIDA DE PESO Y POR ENDE REDUCCIÓN DE LA ESTATOSIS PÉRDIDA DEL 3 -5% DEL PESO CORPORAL ES LO NECESARIO PARA MEJORAR LA ESTATOSIS, PERO SE NECESITA UNA PÉRDIDA DE 7 -10% DELPESO CORPORAL PARA MEJORAR LA MAYORÍA DE LOS PARÁMETROS HISTOPATOLÓGICOS DE NASH, INCLUÍDA LA FIBROSIS EL EJERCICIO SÓLO PUEDE MEJORAR LA ESTATOSIS PERO NO TENDRÍA EFECTO EN LOS OTROS ITEMS DEL NASH CHALASANI N, ET AL , HEPATOLOGY 2018

SE HA COMPROBADO QUE LAS DIETAS MUY BAJAS EN CALORÍAS O EL AYUNO PRESENTAN RIESGO DE PROGRESIÓN DE ENFERMEDAD HEPÁTICA Y FRACASO HEPÁTICO AGUDO LOS PACIENTES DEBEN SER EDUCADOS PARA PERDER EL 10% DEL PESO CORPORAL EN ALREDEDOR DE UN AÑO SE HA ESTUDIADO QUE EL CONSUMO DE CAFÉ PUEDE SER BENEFICIOSOS EN LIMITAR EL DESARROLLO DE FIBROSIS NEDARAU C, HEPATOLOGY 2018

CUIDADO DE LA CIRROSIS TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO OTRAS MEDIDAS CIRUGÍA BARIÁTRICA ESPECIAL ATENCIÓN A PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TRATAMIENTO DE DM 2, DLP, ETC

CUIDADO DE LA CIRROSIS TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO OTRAS MEDIDAS CIRUGÍA BARIÁTRICA ESPECIAL ATENCIÓN A PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TRATAMIENTO DE DM 2, DLP, ETC

TRATAR NASH CON FIBROSIS AVANZADA CIRROSIS NO TRATAR NAFLD PAC SIN NASH COMPROBADO X PBH EN ESTEATOSIS SOLA: ENFOCARSE EN ENF CARDIOVASCULAR

SENSIBILIZANTES A INSULINA METFORMINA NO SE RECOMIENDA PARA EL TRATAMIENTO DEL NASH ANÁLOGOS DEL GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 : GLP-1 SE CONSIDERA PREMATURO LA UTILIZACIÓN DE ESTAS DROGAS EN PACIETENS CON NAFLD O NASH LAS TIAZOLIDENEDIONAS SON LIGANDOS DEL PPAR gamma Y DADO SU EFECTO PROBADO EN EL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Y LIPÍICO COMO EN LA INFLAMACIÓN Y SU CAPACIDAD DE REVERTIR LA IR EN OBESOS Y EN DM 2, SE HA EXPLORADO SU ROL EN NASH CHALASANI N, ET AL , HEPATOLOGY 2018

The new england journal of medicine Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohepatitis Arun J. Sanyal, M. D. , Naga Chalasani, M. B. , B. S. , Kris V. Kowdley, M. D. , Arthur Mc. Cullough, M. D. , Anna Mae Diehl, M. D. , Nathan M. Bass, M. D. , Ph. D. , Brent A. Neuschwander-Tetri, M. D. , Joel E. Lavine, M. D. , Ph. D. , James Tonascia, Ph. D. , Aynur Unalp, M. D. , Ph. D. , Mark Van Natta, M. H. S. , Jeanne Clark, M. D. , M. P. H. , Elizabeth M. Brunt, M. D. , David E. Kleiner, M. D. , Ph. D. , Jay H. Hoofnagle, M. D. , and Patricia R. Robuck, Ph. D. , M. P. H. , for the NASH CRN*

Pioglitazone 30 mg QD Vitamin E placebo QD Pts with NASH and no diabetes (N = 247) Vitamin E 800 IU QD Pioglitazone placebo QD Vitamin E placebo QD Treatment until Wk 96, then follow-up for additional 24 wks

EL OUTCOME PRIMARIO FUE LA MEJORÍA EN LOS HALLAZGOS HISTOLÓGICOS DE NASH CONSIDERANDO LOS SCORES PARA ESTEATOSIS, INFLAMACIÓN LOBULAR , BALONIZACIÓN Y FIBROSIS DADO LAS DOS COMPARACIONES SE CONSIDERÓ SIGNIFICATIVO VALORES DE p < 0. 025 Arún Sanyal et al NEJM 2010

CONCLUSIONES VITAMINA E FUE SUPERIOR AL PLACEBO PARA EL TRATAMIENTO DEL NASH EN ADULTOS SIN DIABETES NO HUBO BENEFICIO DE PIOGLITAZONA SOBRE EL PLACEBO PARA LOS OUTCOMES PRIMARIOS, SIN EMBARGO SE VIO BENEFICIO EN ALGUNOS DE LOS OBJETIVOS SECUNDARIOS (ALT, AST, IR ) Arún Sanyal et al NEJM 2010

PIOGLITAZONA MEJORA LA HISTOLOGÍA HEPÁTICA EN PACIENTES CON Y SIN DM 2 CON NASH COMPROBADO POR BIOPSIA POR LO TANTO PUEDE SER USADA PARA TRATAR ESTOS PACIENTES LOS RIESGOS Y BENEFICIOS DEBEN SER DISCUTIDOS CON EL PACIENTE HASTA QUE HAYA MÁS DATOS, NO DEBE USARSE EN PACIENTES QUE NO TENGAN NASH COMPROBADO POR BIOPSIA AASLD 2018 GUIAS

N O AC IE N A N PAR O D AS IA U BÉ U TI SO CO E S NP D BA RO AP PIOGLITAZONA TE S

VITAMINA E (rrr a-tocopherol) ADMINISTRADA A DOSIS DE 800 mg/d MEJORA LA HISTOLOGÍA HEPÁTICA EN PACIENTES NO DIABÉTICOS CON NASH PROBADO POR BIOPSIA POR LO TANTO PUEDE CONSIDERARE PARA EL TRATAMIENTO DE ESTOS PACIENTES LOS RIESGOS Y BENEFICIOS DEBEN SER DISCUTIDOS CON EL PACIENTE HASTA QUE HAYA MÁS DATOS, NO DEBE USARSE EN PACIENTES DIABÉTICOS, QUE NO TENGAN NASH COMPROBADO POR BIOPSIA, CIRRÓTICOS POR NASH O CIRROSIS CRIPTOGENÉTICA AASLD 2018 GUIAS

Vitamina E �MEJORA EL NASH �REVIERTE EL NASH �NO MEJORA LA FIBROSIS �NO HAY DATOS DE EFICACIA EN EL LARGO TIEMPO �INEFICAZ EN - CIRROSIS - DIABÉTICOS - EN EL POSTTRASPLANTE

Vitamina E: Riesgos � AUMENTA EL RIESGO DE SANGRADO EN DOSIS > 400 mg/d � AUMENTA EL RIESGO DE CÁNCER DE PRÓSTATA � AUMENTA EL RIESGO DE ACV HEMORRÁGICO 1. Miller ER III, et al. Ann Intern Med. 2005; 142: 37 -46. 2. Klein EA, et al. JAMA. 2011; 306: 1549 -1556. 3. Schürks M, et al. BMJ. 2010; 341: c 5702. § LOS RIESGOS SON MAYORES QUE LOS BENEFICIOS EN § - HOMBRES MAYORES § - HTA NO CONTROLADA (RIESGO ACV) § - HISTORIA FAMILIAR DE CA DE PRÓSTATA § - HISTORIA PERSONAL DE CA DE PRÓSTATA O ACV

NUEVAS DROGAS

Targeting Pathophysiological Processes Normal Liver Targets related to insulin resistance and/or lipid metabolism LIRAGLUTIDE SEMAGLUTIDE NAFL Targets related to lipotoxicity and oxidative stress ELAFIBRANOR OCA LJN 452 VOLIXIBAT Cirrhos is NASH Targets related to inflammation and immune activation CENICRIVIROC JKB 121 Targets related to cell death (apoptosis and necrosis) SELONSERTIB EMRICASAN Targets related to fibrogenesis and collagen turnover SIMTUZUMAB GR-MD O 2

EFICACIA PROBADA PÉRDIDA DE PESO ACTIVIDAD FÍSICA

CUIDADO DE LA CIRROSIS TRATAMIENTO FARMACOLÓG ICO OTRAS MEDIDAS CIRUGÍA BARIÁTRICA ESPECIAL ATENCIÓN A PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TRATAMIENTO DE DM 2, DLP, ETC

- LA CIRUGÍA BARIÁTRICA PUEDE CONSIDERARSE EN PACIENTES OBESOS, CON NAFLD O NASH - NO SE CONSIDERA UNA OPCIÓN ESTABLECIDA PARA EL TRATAMIENTO ESPECÍFICO DEL NASH - NO SE HA ESTABLECIDO LA EFICACIA Y SEGURIDAD EN PACIENTES CIRRÓTICOS, EN ESTOS PACIENTES SOLO DEBE CONSIDERARSE EN UN ANÁLISIS CASO POR CASO, EN UN PROGRAMA EXPERIMENTADO EN CIRUGÍA BARIÁTRICA CHALASANI N, ET AL , HEPATOLOGY 2018

CUIDADO DE LA CIRROSIS TRATAMIENTO FARMACOLÓG ICO OTRAS MEDIDAS CIRUGÍA BARIÁTRICA ESPECIAL ATENCIÓN A PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TRATAMIENTO DE DM 2, DLP, ETC

LOS PACIENTES CON NAFLD- NASH TIENEN ALTO RIESGO DE MORBI-MORTALIDAD CARDIOVASCULAR POR LO TANTO DEBE REALIZARSE UNA AGRESIVA MODIFICACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO ESTOS PACIENTES NO PRESENTAN RIESGO AUMENTADO CON ESTATINAS , POR LO QUE DEBEN USARSE PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS. SOLO DEBEN EVITARSE EN CIRROSIS DESCOMPENSADA CHALASANI N, ET AL , HEPATOLOGY 2018

CUIDADO DE LA CIRROSIS TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO OTRAS MEDIDAS CIRUGÍA BARIÁTRICA ESPECIAL ATENCIÓN A PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR TRATAMIENTO DE DM 2, DLP, ETC

LOS PACIENTES CON CIRROSIS POR NASH DEBEN REALIZAR SCREENING DE VARICES ESOFÁGICAS SCREENING DE HEPATOCARCINOMA CHALASANI N, ET AL , HEPATOLOGY 2018

MUCHAS GRACIAS teresamschroder@yahoo. com. ar