Enfermedad de Parkinson Inhibicin de la COMT Pedro
Enfermedad de Parkinson: Inhibición de la COMT Pedro Chaná Centro de trastornos del Movimiento Universidad de Santiago Unidad de Movimientos Anormales Clínica Alemana Santiago
Evolución Enfermedad de Parkinson Luna de Miel 0 Trastornos cognitivo Fluctuaciones motoras 3 8 Complicaciones resistentes 15 20 años Dx Rx Inicio Muerte Dx Diagnostico Rx inicio de la levodopaterapia
Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Etapas Iniciales Etapas Tardías Farmacológica Terapia de Apoyo
Algoritmo propuesto para el tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson Paciente con EP ¿Tratamiento Neuroprotector? Terapia de apoyo ¿Requiere tratamiento sintomático? No ¿Tratamiento Neuroprotector? Si Considerar edad y estado cognitivo
N Engl J Med, Volume 351(24). December 9, 2004. 2498 -2508
Recomendación: Paciente jóvenes dosis de levodopa bajas <400 mg día
Rascol: N Engl J Med, Volume 342(20). May 18, 2000. 1484 -1491
Rascol: N Engl J Med, Volume 342(20). May 18, 2000. 1484 -1491
Recomendación: Mantener una estimulación dopaminérgica continua
The Effects of Entacapone on Motor Complications in Levodopa Treated MPTP Marmosets Jenner et al. 2002 Levodopa QID Regimen n Compared with levodopa alone, QID levodopa combined with entacapone significantly: Levodopa QID + entacapone Peak dyskinesia 4 3 n 2 n 1 † † n †P<0. 05 0 Day 1 Day 4 Day 7 Day 10 Day 13 Day 16 Enhanced antiparkinsonian efficacy Increased duration of ‘on’ time Decreased the intensity and duration of dyskinesias n=8 Dyskinesias severity was measured as: absent (0), mild (1), moderate (2), marked (3) or intense (4)
Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Etapas Iniciales Etapas Tardías Farmacológica Terapia de Apoyo
Complicaciones Evolutivas Enfermedad de Parkinson n Trastornos motores n n n Perdida de la eficacia terapéutica de L-dopa Fluctuaciones de la respuesta motora Disquinesias Trastornos Neuro-Psiquiátricos Trastornos autonómicos Otros Chaná et al Mov Disord 9: (supp 1); 257 1994
Fluctuaciones motoras Horas Días
Semiología de las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson avanzada Parkinsonismo Distonías Diskinesias bifásicas Diskinesias de peak dosis Horas
Fisiopatología complicaciones motoras Enfermedad de Parkinson Do Do Do Evolución de la enfermedad Do n Pre-sinápticos n Disminuye la capacidad de almacenaje n Progresión enfermedad n n Respuesta de larga duración Post-sinápticos n Hipersensibilidad de receptores n n Estimulación pulsátil 95% neuronas Do estriatales perdidas n Diskinesia
Ventana terapéutica L-dopa Discinesias, Evolución Enfermedad Estimulación pulsátil ON Horas
Tratamiento de la EP inicial Uso conservador de levodopa ID plus ICOMT Si D O C >70 Levodopa ID plus ICOMT Edad 60 -70 Agonistas dopaminérgicos No <60 Amantadina y anticolinérgicos Asociación precoz Bajas dosis Ldopa Predominio tembloroso
Manejo fluctuaciones motoras Fluctuaciones motoras 1 2 3 Fraccionamiento de la levodopa o formulaciones retardadas Optimización de la cinética de la Ldopa Adición de otros fármacos n n 4 5 Inhibidores de la COMT Agonistas dopaminérgicos Estimulación dopaminérgica contínua Cirugía
Optimización de la cinética periférica de la levodopa Levodopa Estomago n n n Levodopa liquida Tomar medicación con estomago vacío Evitar anticolinérgicos Evitar comida rica en proteínas Mejorar el vaciamiento gástrico Evitar el estreñimiento Intestino delgado Sistema sanguíneo Cerebro
Nutt et al N Engl J Med 310: 483 -488 1984
* Chana et al JNNP 2004
Improvements in Daily ‘On’-Time Using Entacapone as an Adjunct to DDCI/Levodopa P < 0. 001 2. 0 1. 5 1. 0 0. 5 0 -0. 5 B 2 4 8 16 Time (weeks) 24 Withdrawal SEESAW: Parkinson Study Group, 1997 Change in proportion of ‘on‘ time Change in daily ‘on‘ time (h) NOMECOMT: Rinne et al. 1998 15 10 5 0 2 4 8 16 24 W Time (weeks) UK-IRISH: Brooks et al. 2003 CELOMEN: Poewe et al. 2002 12 1. 5 P < 0. 01 1 0. 5 0 Total ‘on’ time (h) Change in daily ‘on’ time (h) (mean of months 4 and 6) P < 0. 05 11 Placebo Levodopa/DDCI plus entacapone *P < 0. 05 10 9. 5 9 Entacapone * B 2 6 16 Time (weeks) Levodopa/DDCI plus placebo 24
Catecol -O- Metiltransferasa COMT n Es una enzima que cataliza la transferencia de grupos metilos. n Tiene múltiples sustratos: n n Catecolaminas (levodopa, dopamina. . . ), Catecol estrógenos, Acido ascórbico, Fármacos Se distribuye universalmente pero en especial en hígado y riñones.
Inhibidores de la COMT CN O HO C C N C HO HO H NO 2 Entacapone CH 2 CH 3 O C HO CH 2 CH 3 NO 2 Männistö PT. CNS Drugs 1994; 1: 172 -179. Tolcapone CH 3
Inhibidores de la COMT en la enfermedad de Parkinson L-DOPA Oral + L-DOPA Oral 3 -OMD L-DOPA 3 -OMD Dopamina Otros Metabolitos Mucosa Intestinal Inhibidor DC 3 -OMD L-DOPA Dopamina + L-DOPA Oral Dopamina Inhibidor DC + Inhibidor COMT BHE Circulación Estriatum Otros Metabolitos Mucosa Intestinal Dopamina BHE Circulación 3 -OMD L-DOPA Dopamina Estriatum Otros Metabolitos Mucosa Intestinal BHE Circulación Estriatum
Efectos de los inhibidores de la COMT n n n Tomografía de emisión de positrones acumulación de fluorodopa en el estriado antes y despues del uso 800 mg entacapone n Disminuyen la metabolización hepática de levodopa Reducen la O-Metilación de L-dopa Aumentan la disponibilidad de L-dopa a nivel del sistema nervioso central Prolongan la acción de levodopa
Vueltas en 5 horas 15 minutos 2000 Entacapone Tolcapone CGP 28014 † 1500 1000 * * † 500 0 0 3 10 Dosis de Inhibidor COMT (mg/kg) Dopamina enfluido de dialisis estriatal (% de control AUC 0 -280 minutos) Efectos de los inhibidores de la COMT en modelos animales 250 Entacapone Tolcapone † CGP 28014 200 150 * 100 50 0 Vehicle 10 10 10 * = P<0. 05. Dosis de inhibidor COMT (mg/kg) † = P<0. 01 vs controles. AUC = area bajo la curva de concentración-tiempo. Männistö PT. CNS Drugs 1994; 1: 172 -179.
Entacapone Nissinen et al. 1992 O CH 2 CH 3 HO N CN HO NO 2 IC 50 (hígado de rata): 160 nmol/L Inhibidor periférico de la COMT Dosis: 200 mg concomitantemente con levodopa CH 2 CH 3
Entacapone Inhibición de la COMT en los Eritrocitos (promedios de n=5 -6 voluntarios sanos ) Keränen et al. 1994 Activ. COMT (%de baseline) 140 120 100 80 5 mg 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg 800 mg 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 Tiempo (h) 6 7 8
Entacapone Niveles Plasmáticos de Levodopa (promedios de n=12 voluntarios sanos) 200 mg Placebo Keränen y col. 1993
Entacapone Aumento en la Biodisponibilidad de Levodopa (AUC) (promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993
Entacapone Disminución en los Niveles Plasmáticos de 3 -OMD (AUC) (promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993
Tolcapone Da Prada et al. 1990 O HO CH 3 HO NO 2 CI 50 (hígado de rata): 36 nmol/L inhibidor periférico y potencialmente central de la COMT Dosis : 100 o 200 mg tres veces x día
Tolcapone Inhibición de la COMT en los eritrocitos (promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995
Tolcapone Niveles plasmáticos de levodopa (promedios de n=8 voluntarios sanos) Jorga y col. 1995 200 mg Placebo
Tolcapone Aumento en la biodisponibilidad de levodopa (AUC) (promedios + SEM de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995
Tolcapone Niveles Plasmáticos de 3 -OMD (promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995
Entacapone vs Tolcapone
Toxicidad Tolcapone - Bilis - Mitocondria Bilis
Toxicidad tolcapone n Prevalencia n n Factores de riesgo n n n 2 a 3 % aumento enzimatico 1 por 1. 000 eventos adversos severos 3 por 100. 000 fatales Dosis relacionado Enfermedad hepatica, desnutricion, fiebre. . . Estrategia n n n Restricción prescripción (ultima linea) Monitoreo enzimatico Suspencioón si no se comprueban beneficios
Inhibidores de la COMT: Eventos adversos n n Coloración amarilla de la orina Aumenta efectos dopaminérgicos n n Efectos específicos n n n Náuseas, hipotensión postural, diskinesias, halucinaciones. . . Diarrea de inicio tardío Elevación transaminasas hepáticas Interacción medicamentos metabolizados por la COMT
Stalevo. TM (carbidopa, levodopa and entacapone) Stalevo. TM 50 n carbidopa/levodopa/entacapone (12. 5/50/200 mg) tablets Stalevo. TM 100 n carbidopa/levodopa/entacapone (25/100/200 mg) tablets Stalevo. TM 150 n carbidopa/levodopa/entacapone (37. 5/150/200 mg) tablets Stalevo PI, 2003
Levodopa Bioavailability from Stalevo. TM (carbidopa, levodopa and entacapone) is Equal to Sinemet® (carbidopa/levodopa) plus Comtan® (entacapone) 1000 Stalevo (150) Sinemet plus Comtan 800 Stalevo (100) Sinemet plus Comtan 600 ng/ml Stalevo (50) Sinemet plus Comtan 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (hours) Data on file
Carbidopa, Levodopa, y Entacapone Monografía producto
Estándar 250/25 87 min T 1/2 Levodopa Carbidopa Estándar Retardado 250/50 Stalevo 150/37. 5/200 115 min 90 min Cmax 2310 1790 1270 Tmax 40 min 243 min 90 min Retardada
Infusión duodenal de levodopa Le. Witt: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1. January 13, 2004. S 9 -S 16
Stocchi: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1. January 13, 2004. S 56 -S 63
Inhibidores de la COMT: Potenciales beneficios n n Fácil dosificación Se puede reducir la dosis y frecuencia de administración de la levodopa No requiere monitoreo Es segura su administración en asociación a otros medicamentos antiparkinsonianos. (agonistas dopaminérgicos, selegilina y otros)
Inhibidores de la COMT: Potenciales indicaciones y usos n Pacientes que presenta deterioro en su respuesta a la levodopa Deterioro final de dosis, claro beneficio n Fluctuaciones motoras complejas n n Pacientes sin fluctuaciones motoras n Disminuye la liberación pulsátil de levodopa
Paciente con Enfermedad de Parkinson inicial L-dopa plasmática Discinesias, ON Horas
Paciente hipoestimulación dopaminérgica Enfermedad de Parkinson avanzada L-dopa plasmática Discinesias, ON Horas
Paciente con hiperestimulación dopaminérgica enfermedad de Parkinson avanzada L-dopa plasmática Discinesias, ON Horas
Equipo Profesional n n n Director Médico n Dr. Pedro Chaná Neurólogos n Dra. Carolina Kunstmann n Dr. John Tapia n Dra Olga Benavides Kinesióloga n Sra. Andrea Garin Psicólogos n Srta. Teresa Parrao n Sra Soledad Hernández Terapeuta Ocupacional n Sra. Daniela Alburque n Vannia Martínez CENTRO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO Facultad de Ciencias Medicas Universidad de Santiago de Chile
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