Enfermedad de Parkinson Conceptos Generales Se caracteriza por

Enfermedad de Parkinson

Conceptos Generales Se caracteriza por: �Acumulación neuronal de la proteína presináptica α-sinucleína �Bradicinesia �Temblor en reposo �Rigidez �Marcha arrastrando los pies �Postura flexionada

Conceptos Generales Causas: �Reducción en la transmisión dopaminérgica en los ganglios basales � 75% es esporádica e idiopática �Restantes 25% por: • • Genética Otros trastornos neurodegenerativos Enfermedad cerebrovascular Uso de ciertos fármacos (p. ej. : 1 -metil-4 -fenil-1, 2, 3, 6 tetrahidropiridina (MPTP))

Epidemiologia � 1 millón personas EEUU (1% de las personas >55 años) � Inicio máx: 60 años (límites: 35 a 85 años) � Evolución: 10 – 25 años Predisposición Genética: • Formas autosómicas dominantes y recesivas • Poco frecuente (5%) • Inicio más temprano ( <50 años) Vs Parkinson "esporádica“: • Más Frecuente (>90%) • Más tardío Interacción compleja

Epidemiologia Factores de riesgo: � Antecedentes familiares positivos � Sexo masculino � Lesión craneal � Exposición a pesticidas � Consumo de agua de bebederos � Residencia en medios rurales Menos frecuentes: • • Café Tabaquismo AINE’s Reposición de estrógeno en mujeres posmenopáusicas

Manifestaciones Clínicas Signos cardinales: � � � Temblor en reposo (85% pacientes) Rigidez Bradicinesia Otros síntomas: � � � Facies de máscara Disminución del parpadeo Postura encorvada Menor oscilación del brazo El inicio puede preceder con: • Debilidad • Fatiga • Incoordinación • Dolor • Malestar

Manifestaciones Motoras � Bradicinesia � Control motor fino � Hipofonía � Sialorrea � Anormalidades del equilibrio � Postura (cuerpo, brazo, manos, dedos) � Flexión de la cabeza � Encorvamiento y la inclinación de la parte alta del tronco � Inestabilidad postural

Manifestaciones No Motoras �Depresión (50%) y ansiedad �Alteraciones cognitivas, �Trastornos del sueño, �Anormalidades sensoriales y dolor �Anosmia �Alteraciones de la función autonómica �Síntomas neuropsiquiátricos: • Cambios en el talante • La conducta

Mecanismos y Causas Se explica en parte por la afectación generalizada del tronco encefálico, y las estructuras olfativas, talámicas y corticales

Anatomia Patológica � Atrofia frontal leve � Pérdida del pigmento de melanina oscuro normal del mesencéfalo � Examen microscópico revela: • Degeneración de células dopaminérgicas • Cuerpos de Lewy ( ↑ [sinucleína alfa] ) : �Neuronas �Procesos remanentes de la SNcompacta �Otros núcleos del tronco encefálico �Corteza temporal, límbica y frontal medial

Consideraciones Genéticas Se han encontrado 4 genes que podrían ocasionar este trastorno neurológico: PARK 1 y PARK 5 Autosómico Dominante • Edad de inicio temprano • Rápido avance de los síntomas PARK 2 y PARK 7 Autosómico Recesivo • formas juveniles de parkinsonismo • PARK 1 modifica la síntesis de una sinucleína-α, lo cual lleva a su agregación anormal • PARK 2 codifica la síntesis de parkina, una ligasa de la ubiquitina E 3 • PARK 5 codifica la síntesis de la hidroxilasa carboxiterminal de la ubiquitina

Mecanismos y Causas Ubiquitina: dirige las proteínas a la degradación en el proteosoma Un procesamiento proteosómico anormal permite la acumulación de proteínas mal plegadas Todas estas mutaciones afectan a la sinucleína alfa o a su procesamiento bioquímico, sea de manera directa o indirecta

Mecanismos y Causas �Captura defectuosa de dopamina ↑ Dopamina libre en el citoplasma induz la agregación de la α-sinucleína como protofibrillas inflamación y la generación de especies reactivas de oxígeno Daño celular

Mecanismos y Causas Cuerpos de Lewy: � Ricos en α- sinucleína - [α- sinucleína] Agregase de forma espontánea � Pueden + (crítica) Células eliminan la proteína representar una respuesta defensiva del organismo, cuyo objetivo es evitar la citotoxicidad inherente a los compuestos que se acumulan en ellos

Patogenia �Vulnerabilidad genética �Estrés oxidativo (radicales libres producidos por el metabolismo de la dopamina y la melanina) �Disfunción proteosómica �Factores ambientales

Tratamiento

No existe cura para la enfermedad de Parkinson. Alivio de los sintomas com: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO CIRURGÍA

a) Tratamiento Farmacológico 3 categorias de medicamentos: � 1ª - Medicamentos que aumentan la Dopamina en el cerebro - percursores de la Dopamina: Levodopa (L-Dopa) � 2ª - Medicamentos que afectan los neurotransmisores corporales - Anticolinergicos: redución de los temblores y rigidez muscular � 3ª - Medicamentos de tratamiento de sintomas no motores - Ej: Antidepresivos

1ª Medicamentos que aumentan la Dopamina Levodopa o L-Dopa L-3, 4 -dihidroxifenilalanina � � Celulas nerviosas utilizan levodopa para producir dopamina L-Dopa atraviesa la barrera hematoencefalica Se administra juntamente com carbidopa: retarda la conversion de L-dopa a dopamina hasta que llega al cerebro Reduce temblores y otros síntomas del Parkinson

1ª Medicamentos que aumentan la Dopamina � Efectos secundarios de la L-Dopa: • Náuseas, Vómitos, Hipotensión, Somnolencia • Alucinaciones y psicosis • Discinesias • Efecto de Disipación • Cambios Súbitos e impredecibles del movimiento Para minimizar los efectos secundarios, tomar levodopa com mayor frecuencia y menor cantidad.

1ª Medicamentos que aumentan la Dopamina Inhibidores de la Mao-B � � Inhiben la enzima monoaminoxidasa B o MAO-B, que descompone la dopamina en el cerebro: Se acumula dopamina en las células supervivientes. Selegilina o Deprenyl Inhibidores de COMT � � Catecol-o-metiltransferasa, otra enzima que ayuda a descomponer la Dopamina. Entacapona y Tolcapona

1ª Medicamentos que aumentan la Dopamina Amantadina � � � Ayuda a reducir los síntomas del Parkinson y discenesia producida por la LDopa Se utiliza en fases tempranas de la enfermedad No se sabe como funciona la amantadina en la enfermedad de parkinson, pero es posible que aumente los efectos de la dopamina.

Otros tratamientos: � Agonistas de la dopamina Bromocriptina Apomorfina - Pramipexol Ropinirol Generalmente menos eficaces que la dopamina

2ª Medicamentos que afectan los neurotransmisores Anticolinergicos � Disminuyen la actividad de la acetilcolina Reducción de temblores y rigidez muscular Ex: Trihexifenidil, Benztropina y Etopropazina

3ª Medicamentos para tratamiento de sintomas no motores � Depresión - Antidepresivos Estándar: � Amitriptilina o Fluoxetina Ansiedad - Benzodiazepinas � Hipotensión Ortostática - Reducir medicamentos antihipertensivos - Fludrocortisona - Aumentar ingesta de sal � Psicosis - Antipsicóticos Atípicos: Clozapina e Quetiamina

b) Cirurgía Se aplica a personas con enfermedad avanzada para las cuales la terapia medicamentosa ya no es suficiente. �Palidotomia y Talamotomia �Estimulación Cerebral Profunda

Palidotomía y Talamotomía - Palidotomía Destrucción quirúrgica del globo pálido - Mejora síntomas de temblor, rigidez, bradicinesia, marcha y equilibrio � - Talamotomía � Destrucción quirúrgica de parte del tálamo cerebral Reduce temblor Tratamientos sustituídos por estimulación cerebral profunda porque destruyen permanentemente tejido cerebral.

Estimulación Cerebral Profunda � Usa un electrodo implantado quirúrgicamente en una parte del cerebro � Electrodos conectados por un cable bajo la piel a un generador de pulsos implantado en el tórax bajo la clavícula � Estimula una de tres regiones: - Núcleo Subtalámico (principalmente) - Globo pálido - Tálamo � La estimulación del Núcleo Subtalámico y del Globo Pálido producen la reducción del temblor, bradicinesia y rigidez � La estimulación del Tálamo produce la reducción del temblor

Estimulación Cerebral Profunda - No evita que el Parkinson evolucione y gradualmente algunos problemas podrían regresar. - Estudios realizados años después de la cirugía demuestran que los síntomas de muchas personas siguen siendo significativamente menores que lo que estaban antes de la estimulación.

Trabajo realizado por: Álvaro Orosa; Manuela Oliveira; Silvia Ojea; Marta Pais; André Oliveira; Helena Novo; Ruth Otero; Thales Osorio; Alba Oróns; Marta Paniagua; Lidia Paz. Nuno Neves; Pedro Otero; Cristina Pedrosa; Cátia Oliveira; Roi Ogando; Emma Paz; João Oliveira; Joana Novais; Daniel Nogueira; Ángela Nieto.

FIN