ENFERMEDAD DE CROHN Dr Antonio Cuarro Alonso 25

ENFERMEDAD DE CROHN Dr. Antonio Cuñarro Alonso. 25 de Marzo 2003.

Enfermedad de Crohn. Introducción. n Enfermedad de Crohn: n n Patología digestiva crónica inflamatoria de origen incierto. Se excluyen por lo tanto enterocolitis causadas por: virus, bacterias o parásitos, n drogas o toxinas, n radiación, n vasculitis, n diverticulitis, etc. . . n 2

Enfermedad de Crohn. Patogenia. n Teorías: n Factores genéticos. La contribución genética es mayor en las formas de enfermedad de presentación más precoz. Se basa en: n n n Factores epidemiológicos: raza, agregación familiar, concordancia entre gemelos (monocigotos del 44, 4% frente al 3, 8% en dicigóticos), etc. Asociación con HLA: Crohn y HLA A-2; colitis ulcerosa y HLA BW-35. Mutaciones en el gen NOD-2 (CARD 15) del cromosoma 16 justifican el 20% de los casos (gen implicado en la respuesta celular a los antígenos bacterianos). Anomalías estructurales del enterocito que le haga susceptible a agentes tóxicos o infecciosos. Anomalías funcionales: aumento de la permeabilidad intestinal. Lo anterior iniciaría la inflamación pero se hace preciso una alteración de la respuesta inmune que la amplíe y la mantenga: n n n Aumento de la síntesis de los productos de la 5 -lipooxigenasa, especialmente el leucotrieno B 4. Marcada inducción de los HLA de clase II en los enterocitos, y de ciertos mediadores inespecíficos de la respuesta inmune. Cambios en la representación de macrófagos, linfocitos B y T 4 en la mucosa intestinal. . . 3

Enfermedad de Crohn. Epidemiología. n Historia: n n n Rara en la infancia. Burril Crohn M. D. Patología crónica de las más significativas entre niños y adolescentes. Incidencia: Creciente para todas las edades, igualándose incidencia y prevalencia de Crohn y C. Ulcerosa. n El 25 -30% de todos los pacientes comienzan con síntomas antes de los 20 años. n 4

Enfermedad de Crohn. Epidemiología 2. n Agregación familiar: n n 20% si otro familiar afecto. Riesgo x 10 si familiar de 1 er grado. Gran variabilidad geográfica. Brotes: Prevalencia: n Más prevalente en áreas Relaciónurbanas con: que en rurales. n n Mayor n Tabaco. n n prevalencia en clases sociales altas Incidencia: - USA: USA 3, 5/105 entre los 10 -19 años. - Europa y Canadá: Canadá 2, 1 -3, 7/105 siendo algo mayor en regiones norteñas. - Rara en África, Asia y Sudamérica Paracetamol y otros analgésicos no narcóticos. Consumo ciertas harinas y azúcares simples. 5

Enfermedad de Crohn. Epidemiología 3. n Raza: n n n Sexo: n n n Adultos: 1, 1 -1, 8 más frecuente en mujeres. Niños: Más común en sexo masculino. Edad: n n Más común en blancos que en afroamericanos y excepcional en asiáticos. Incidencia más alta en judíos (sobre todo Ashkenazi y centroeuropeos). 1 er pico incidencia: 2ª-3ª década. 2 o pico: 60 -80 años. Un 4% diagnosticados antes de los 5 años. ¿Ha edad de diagnóstico? . Mortalidad: Extremadamente rara en niños y adolescentes. 6

Enfermedad de Crohn. Clínica. n Clínica intestinal: n Depende del lugar de afectación (desde boca hasta ano): n n n n Lo más frecuente íleon terminal (50 -70%). De estos más de la mitad se extienden también a colon derecho. En un 10 -20% sólo colon, y <5% sólo afectación gastroduodenal. Si afectación gastroduodenal simula una úlcera péptica. Si altera el I. delgado: molestias abdominales y diarrea. Cuando implica a íleon puede cursar con dolor en FID y una masa a ese nivel, así como con malabsorción de sales biliares. Si colon: dolor abdominal y diarrea sanguinolenta. Si afectación perianal: dolor con la defecación y sangrado rojo brillante. Tacto rectal. Inspeccionar el perineo. Si fístulas de alto débito: malabsorción y pérdida de peso. Si fibrosis (secundaria a la afectación transmural): estenosis y obstrucción. 7

Enfermedad de Crohn. Clínica 2. n Manifestaciones extraintestinales. Al menos una en el 2535% de los niños. Antes, durante o tras el diagnóstico. Pueden tener implicaciones pronósticas: n Fallo de medro: Muy común e insidioso. Antes del diagnóstico y años tras este, hay compromiso en la talla y la maduración, con incluso retraso de la pubertad. La velocidad de crecimiento es el parámetro más sensible (alterada ya antes del diagnóstico en el 32 -46% según las series). Determinar percentiles, Tanner y edad ósea. n n n Malnutrición crónica como causa primaria (por ingesta inadecuada más que por pérdidas o requerimientos). Niveles de IGF-1 reflejo del estado nutricional. M. cutáneas: n n n Eritema Nodoso: La más común (más incluso que en C. ulcerosa), afectando al 3% pacientes (< frecuente que en adultos). Curso paralelo a la clínica intestinal. El 75% desarrollará artritis. Tratamiento del brote intestinal o esteroides intralesionales. Palidez. Ictericia: Por anemia, lesión hepática. . . Pioderma Gangrenoso: Raro (más frecuente en C. ulcerosa). Úlcera crónica indolente que se puede presentar incluso en remisión digestiva. El tratamiento intestinal no siempre es resolutivo esteroides intralesionales ó IV. También responde a sulfona oral. (la colectomía en la C. ulcerosa es curativa en la mitad de los casos). 8

Enfermedad de Crohn. Clínica 3. n Manifestaciones extraintestinales II: n Oculares: Durante la fase activa de la enfermedad. Un 4% en adultos y menos frecuente en niños. Screening periódico. n n esteroides. Urológicas: n n n Episcleritis: lo más frecuente. Uveítis anterior: dolor y agudeza visual. Asociación con HLA B 27. Glaucoma de ángulo estrecho y cataratas subcapsulares en tratados con Fístulas enterovesicales: más frecuente en varones. Puede cursar con pneumaturia e ITUs recurrentes. Amiloidosis: puede haber resolución tras el control del proceso primario. Hidronefrosis: por compresión del uréter por una masa inflamatoria/absceso. Nefrolitiasis: en un 5% de niños con Crohn. Por deshidratación o por oxalato (malabsorción ácidos grasos absorción oxalato libre, hiperoxaluria y cálculos de oxalato). Si ileostomía pérdida de iones-electrolitos y formación cálculos de ácido úrico. M. orales: Aftas orales. Se suele asociar a clínica articular y cutánea y con curso paralelo a las manifestaciones intestinales. Puede verse antes del diagnóstico de Crohn. Talidomida para los casos rebeldes o severos. 9

Enfermedad de Crohn. Clínica 4. n Manifestaciones extraintestinales III: n Hepatobiliares: Muy comunes, afectan al hepatocito, al árbol biliar o al vascular. Pueden darse antes del diagnóstico, durante la fase activa o incluso tras la resección completa del intestino afecto. Las elevaciones de transaminasas suelen ser transitorias y en relación a actividad o toma de medicación. Si se elevan de forma persistente (>6 meses) investigar patología hepática severa. n M. Intrahepáticas: Hepatitis crónica activa (<1%. Puede llevar a cirrosis), n n hepatitis granulomatosa (granulomas no caseificantes en la biopsia), amiloidosis (2 ia a inflamación crónica), hígado graso (lesión reversible macrovesicular no progresiva secundaria a malnutrición o a esteroides) y pericolangitis (años antes incluso que la clínica intestinal CPRE). Colangitis esclerosante. M. Extrahepáticas: Colelitiasis (sobre todo tras resección ileal) y obstrucción. Colangitis esclerosante (<1% en niños). Articulares: La artritis es la manifestación extraintestinal más frecuente en niños y adolescentes (7 -25%). Es asimétrica, no deformante, transitoria y afecta sobre todo a grandes articulaciones del miembro inferior. En adultos sigue el curso de la enfermedad, pero no así en niños. La espondilitis anquilosante ocurre en el 2 -6% de los niños y más frecuentemente en varones. Se asocia a HLA B-27. 10

Enfermedad de Crohn. Clínica 5. n Manifestaciones extraintestinales IV: n Musculoesqueléticas: Osteoporosis y osteomalacia por esteroides o por n Hematológicas: Leucocitosis (abscesos, inflamación crónica o tratamiento con n Tromboembólicas: En niños y adultos, resultado de hipercoagulabilidad n Otras: malabsorción de calcio y vitamina D. esteroides), trombocitosis y anemia (por sangrado crónico o déficit de folato, hierro o B 12). (paralelo al curso de la enfermedad). Se manifiesta con trombocitosis, elevación de fibrinógeno, factor V, VIII y disminución de AT III. Cursa con trombosis venosa profunda, TEP y patología neurovascular. Puede darse vasculitis (más frecuente en C. ulcerosa) en circulación sistémica o cerebral. n n n Pancreatitis. Por uso de 5 -ASA o 6 mercaptopurina. Alveolitis fibrosante. Neumonitis intersticial. Por metronidazol. Pericarditis. Neuropatía periférica. Por metronidazol. Fertilidad (se conserva por lo general. La 6 MP desciende el recuento espermático) y Embarazo (brote gestacional en 30 -50% casos esteroides y sulfasalacina. Nunca dar metronidazol ni inmunosupresores). 11

Enfermedad de Crohn. Complicaciones. n n Las complicaciones más importantes a nivel intestinal por la naturaleza transmural del proceso: abscesos, fístulas, estenosis (ileales un 50%), adherencias, obstrucciones sobrecrecimiento bacteriano!!!. La perforación: n n A otro segmento intestinal fístulas. A Retroperitoneo abscesos (íleon terminal 20 -40%. Dolor, fiebre y leucocitosis. A pared abdomen fístula enterocutánea). La presentación clásica es una peritonitis, si bien puede enmascararse ante dosis altas de esteroides. Fístulas. En un 20 -60% de los casos. Si es de alto débito: diarrea, malabsorción y pérdida de peso: n n n Enterocutáneas. Entero-entéricas íleon terminal a colon sigmoide. Perianales y perirrectales son las más frecuentes: n n La patología perianal en el 15% del Crohn pediátrico. Precede en años incluso a otros síntomas. Más común si colitis. Tratamiento quirúrgico si no responde a medicación: metronidazol, 6 -MP, ciclosporina. . . 12

Enfermedad de Crohn. Complicaciones 2. n Malignización: n n n Riesgo menor que para la C. ulcerosa aunque 4 -20 veces más frecuente que en la población general. La displasia epitelial generalmente precede al carcinoma colonoscopias ANUALES para la población de riesgo. Factores de riesgo: n n Extensión: pancolitis. Duración: inicio en la infancia (si <10 años screening colonoscópico en la adolescencia). Otros: colangitis esclerosante, asa ciega no funcional, etc. . Riesgo del 8% de 10 a 25 años después del diagnóstico de colitis. 13

Enfermedad de Crohn. Complicaciones 3. n Megacolon tóxico: n n n Tanto en Crohn como en la colitis ulcerosa. Se produce dilatación colónica, dolor abdominal con distensión, fiebre, taquicardia, deshidratación y disminución de los ruidos intestinales con o sin clínica de peritonitis. Factores precipitantes: n n n Colitis severa. Estudios baritados o colonoscópicos en colitis severa. Hipo. K+. Uso de anticolinérgicos u opiáceos. Tratamiento: n n Intensivo durante 12 -24 horas. Si no mejoría en ese tiempo colectomía. (La perforación tiene una mortalidad en estos casos del 20%). 14

Enfermedad de Crohn. Diagnóstico. n n n Diagnóstico: El Crohn se sospecha por la clínica y se confirma mediante estudios contrastados con bario, endoscopia con toma de biopsias y la TAC. El tránsito intestinal con bario permite en muchos casos el diagnóstico de la enfermedad que afecta al intestino delgado al detectarse estrechamiento de asas, engrosamiento de la pared, ulceraciones profundas en aquella y afectación del mesenterio. El enema baritado u opaco es el estudio preferido en una fase inicial para definir el compromiso colónico. Aparecen edema y ulceraciones aftosas de la mucosa en fases tempranas; en situaciones más avanzadas aparecen las llamadas úlceras en «empedrado» . La endoscopia es complementaria a la radiología y permite la toma de biopsias. Puede ser diagnóstica (ileocolonoscopia pero también, a veces, terapéutica (dilatación de estenosis). La TAC y la ecografía permiten evidenciar el engrosamiento transmural de la pared intestinal, valorar las fístulas con órganos vecinos y localizar abscesos. La gammagrafía con neutrófilos marcados con Indio 111 trata de localizar los segmentos afectos. La RNM y la PET están utilizándose para detectar la inflamación mucosa. 15

Enfermedad de Crohn. Diagnóstico 2. n Diagnóstico II: n Hallazgos de laboratorio. Son inespecíficos. Puede haber: n n n Anemia microcítica-hipocrómica por déficit de hierro secundario al sangrado gastrointestinal, o normocítica-normocrómica propia de los procesos crónicos. Elevación de los reactantes de fase aguda: PCR, VSG, orosomucoide. . . (Correlacionados con la actividad de la enfermedad). ASCA (anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae) positivos en >70%. Los p -ANCA sólo positivos en 19% (mas propios de C. ulcerosa). Datos de infección bacteriana o parasitaria. Déficit de albúmina, hierro, folato y B 12, calcio, magnesio. . . Anatomía Patológica: n n Edema e inflamación de la mucosa (mononuclear, pero también polimorfonuclear). Criptitis y abscesos crípticos. Cambios en la arquitectura criptal. Granulomas no caseificantes. En el 30% de las biopsias. Estos hallazgos desde boca a ano, de forma segmentaria y discontinua; observándose aftas en zonas de agregados linfoides que dan lugar a úlceras lineales y al aspecto en empedrado típico o extenderse a profundidad y fistulizar. En ocasiones hay depósito de amiloide o colágeno que contribuye a la estenosis. 16

Enfermedad de Crohn. Diagnóstico diferencial. n Diagnóstico diferencial: n n n n Colitis ulcerosa. Enfermedad de Hirschsprung. EICH. Tumor carcinoide intestinal. Enfermedad por depósito de glucógeno. Infección por VIH. Síndrome de intestino irritable. Infecciones por micoplasma, shigella, amebiasis. . . Intolerancias alimentarias (proteínas). Diverticulitis. Tuberculosis ileocecal. Vasculitis y tomboflebitis. Enterocolitis isquémica. Enterocolitis tóxica o postradiación. Gastroenteritis eosinofílica. Clostridium difficile. . . 17

Enfermedad de Crohn. Actividad. n n Valoración de la actividad. Índices de actividad: El índice clínico que más se usa en la práctica para valorar la intensidad de un brote de Crohn es el de Harvey-Bradshaw o Índice Clínico Simple que, a su vez, es una modificación del llamado CDAI (Crohn´s Disease Activity Index) de más difícil cálculo y compleja puesta en práctica. Mediante dicho índice se puede catalogar un brote como leve, moderado o grave. Para pacientes pediátricos se usa el PCDAI que además considera parámetros auxológicos. 18

Enfermedad de Crohn. Tratamiento. n Tratamiento. Objetivos: n n n Alcanzar el mejor estado clínico, histológico y de laboratorio con los menores efectos secundarios por la medicación. Adecuado crecimiento Tantoy nutrición. la 6 MP como la azatioprina han Procurar una vida lo másser normal (colegio, demostrado útiles en posible el tratamiento deporte. . . ). de mantenimiento del Crohn. El metrotexate es eficaz a dosis bajas para las formas refractarias; y la ciclosporina n Terapia: Generalmente eficaces. para los casos rebeldes resistentes a Los nuevos preparados n Sulfasalacina y 5 -aminosalicilatos. Entre citocinas anti-inflamatorias (IL 10, Elestas: metronidazol, así como esteroides. Una adecuada nutrición junto con su la terapia logran remisiones n Corticoides. Cuando el tratamiento médico fracasa. También se IL 11)combinación o anticuerpos frente arevertir citocinas ciprofloxacino farmacologica es con precisa para la prolongadas. Asacol se n Antibióticos. recurre a malnutricion ella en intestinal recidivante, proinflamatorias (anti-TNF , anti-IL 12. . . ). Otra es tanante útilobstrucción como ladisuelve sulfasalacina posible y alcanzar la en velocidad de íleon y ciego. Usados la falta de respuesta n Inmunosupresores. fístulas complicadas, intratable o cáncer. posibilidad está enhemorragia los ácidos grasos la afectación colonica, de omega-3 crecimiento esperada. Puede recurrirse a son depara los 5 -ASA y/o los. Pentasa antibióticos Enformulas el Crohn se precisa cirugía más frecuentemente n Nutricional. (que delgado disminuyen las lacitocinas al reducir yunpara enfermedad hipercaloricas, alimentación por 5 -ASA SNGla microesferas durante brote agudo. de que en perianal. la de colitis ulcerosa, a. Tratamiento diferencia. A 2; de síntesis leucotrieno B 4 pero y tromboxano n Otras. nocturna o nutrición parenteral. que actúan en I delgado. Normalmente no son útiles para aquella, no es curativo. además de retirar los radicales libres n Cirugía. de mantener primera línea, podría Hay actuar modificando la 5 -ASA tópicos en remisiones prolongadas. originados). Últimamente se está ensayando flora, disminuyendo antigenica o lasel supositorios y enemas. Usados vía oral, IVlaocarga en enemas. uso de prebióticos y probióticos. citocinas inflamatorias. 19

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 2. n n n Aminosalicilatos: sulfasalazina y ácido 5 -aminosalicílico: El primer medicamento que resultó eficaz en la CU fue la sulfasalazina, formada por la sulfapiridina (una sulfamida) unida por una unión azo al 5 -ASA. Al ingerirse por vía oral no se absorbe ni se desdobla hasta llegar al colon, donde por acción bacteriana se escinde en sus dos componentes. Actualmente ha dejado prácticamente de utilizarse por sus frecuentes (20 -30 % de los enfermos) y múltiples efectos secundarios (cefaleas, náuseas, astenia, azoospermia, reacciones de hipersensibilidad, hepatitis, neumonitis, anemia, entre otras). Al descubrirse que estos efectos secundarios dependían principalmente del compuesto sulfamídico se empezó a investigar con el 5 -ASA aislado, con nuevos transportadores inertes. Así, en el momento actual, se utilizan resinas protectoras p. H dependientes que alcanzan el íleon terminal o el colon donde, debido al cambio del p. H, se desintegra la molécula y se libera el 5 -ASA o mesalazina: este principio activo no puede ser utilizado directamente por vía oral ya que se absorbería en tramos altos del tubo digestivo y no alcanzaría el lugar para ejercer su acción. En la C. ulcerosa es conveniente que la liberación de 5 -ASA se lleve a cabo en el colon, mientras que en el Crohn puede ser interesante su liberación en tramos más altos del tubo digestivo. Puede conseguirse que la liberación del principio activo se produzca a diferentes niveles merced a la combinación con una matriz de resina que se disuelve a determinados valores de p. H. En este sentido, la resina eudragit-S libera el producto en el íleon terminal y en el colon, ya que dicha resina se disuelve a p. H>7, valor que sólo se alcanza en estas localizaciones. Por el contrario, otra resina, eudragit-L, se disuelve a p. H>6, por lo que, además de en íleon terminal y colon, también se disuelve en tramos más altos. En los casos en los que el proceso inflamatorio se circunscriba a localizaciones distales parece más lógico utilizar formas de administración rectales, ya sean supositorios, espumas o enemas. De este modo se consigue una mayor concentración de fármaco en las zonas afectadas y una menor incidencia de efectos secundarios. 20

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 3. n n n n n Categoría: n AGENTES ANTI-INFLAMATORIOS. n Tratamiento de la forma leve-moderada. Nombre: Mesalazina (5 -ASA). (Claversal comprimidos, supositorios, espuma rectal®. Quintasa enema®). Inhibe síntesis de leucotrienos vía lipooxigenasa, e interfiere con la actividad de la mieloperoxidasa. Dosis Adultos: n Oral: 400 -500 mg/ 8 horas. Dosis doble si crisis aguda (max. 6 semanas). n Rectal: supo 500 mg/ 8 h (ultimo al acostarse), enema 1 gramo diluido en 100 ml de SSF (noches x 2 -3 semanas). Dosis Pediátrica: n Oral: 50 -100 mg/kg/día en 3 -4 dosis. Dosis máxima 4 gramos. n Rectal: enema 0, 5 -1 g/día o supositorio 500 mg/ 12 horas. Contraindicaciones: hipersensibilidad documentada al fármaco. Interacciones: n Reduce los efectos de hierro, digoxina y ácido fólico. n Aumenta los efectos de anticoagulantes orales, metrotexate e hipoglucemiantes orales. Embarazo: Clase B. Generalmente seguro. Usar si beneficios > riesgos. Lactancia: Puede causar diarrea en el lactante. Precauciones: cefaleas, rash, diarrea, pancreatitis aguda, miopericarditis, etc. 21

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 4. n n Corticoides: Los corticoides actúan en varios niveles de la respuesta inmunitaria inhibiendo la producción y acción de diferentes mediadores de la inflamación. Los más utilizados son la prednisona y la 6 -metil prednisolona. La prednisona se utiliza para controlar el brote agudo, en dosis que oscilan entre 20 y 60 mg diarios. Se ha demostrado su efectividad administrados por vía oral, parenteral o rectal. Los frecuentes efectos colaterales de los corticosteroides (osteoporosis, osteomalacia, retraso del crecimiento en niños, osteonecrosis, etc. ) han llevado a investigar en los últimos años nuevas moléculas esteroideas de acción tópica, como es el caso de la budesonida, que tiene la ventaja de sufrir un efecto de primer paso hepático muy elevado (90% de biotransformación) y, en consecuencia, sus efectos sistémicos son más reducidos (biodisponibilidad del 10%). En el Crohn, la budesonida (en cápsulas especialmente diseñadas para liberar la sustancia activa en el intestino delgado-colon) es tan eficaz como la prednisolona y con menos efectos secundarios. En forma de enemas, la budesonida se ha mostrado tan eficaz como la prednisolona en el tratamiento de la enfermedad distal (rectosigmoiditis). El deflazacort también ha mostrado elevada eficacia y escasos efectos secundarios. 22

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 5. n n n Categoría: n CORTICOIDES. n Tratamiento de la formas moderadas-severas. Nombre: Prednisona (Dacortin®, Prednisona Alonga®). Antiinflamatorio que disminuye la permeabilidad capilar, la producción de eicosanoides, aumentando las citokinas antiinflamatorias y estabilizando la membrana lisosomal. Dosis Adultos: 60 mg/día PO. Tras remisión bajar 5 -10 mg semana/2 semanas. Dosis Pediátrica: 2 mg/kg PO. No exceder 60 mg/día. Contraindicaciones: n n n Hipersensibilidad documentada al fármaco. Ulcus péptico. Infección viral o patología cutánea fúngica o tuberculosa. Disfunción hepática. Interacciones: n n n Aumentan el metabolismo de los esteroides la fenitoina, el fenobarbital y la rifampicina. Los diuréticos pueden precipitar hipo. K+. Toxicidad digitálica si hipo. K+. Los estrógenos disminuyen el aclaramiento de esteroides. Embarazo: Clase B. Precauciones: . n Crisis adrenal si retirada brusca. n Hiperglucemia, edema, osteonecrosis, osteoporosis, miopat ía. n Miastenia gravis, psicosis, euforia, ulcus péptico, hipok +. n Retraso del crecimiento. 23

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 6. n n n Categoría: n CORTICOIDES. n Tratamiento de la formas moderadas-severas. Nombre: Metilprednisolona (Urbason®, Solumoderin®). Antiinflamatorio que disminuye la permeabilidad capilar, la producción de eicosanoides, antiinflamatorias y estabilizando la membrana lisosomal. aumentando las citokinas Dosis Adultos: 24 mg/12 horas IV. Dosis Pediátrica: 2 mg/Kg/12 horas IV. No exceder 48 mg/día. Contraindicaciones: Hipersensibilidad documentada al fármaco. n Ulcus péptico. n Infección viral o patología cutánea fúngica o tuberculosa. n Disfunción hepática. Interacciones: n Aumentan el metabolismo de los esteroides la fenitoina, el fenobarbital y la rifampicina. n Los diuréticos pueden precipitar hipo. K +. n Toxicidad digitálica si hipo. K+. n Los estrógenos disminuyen el aclaramiento de esteroides. n n n Embarazo: Clase C. Precauciones: . n Crisis adrenal si retirada brusca. n Hiperglucemia, edema, osteonecrosis, osteoporosis, miopat ía. n Miastenia gravis, psicosis, euforia, ulcus péptico, hipok +. n Retraso del crecimiento. 24

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 7. n n n Categoría: n CORTICOIDES. n Tratamiento de la formas moderadas-severas. Nombre: Budesonida (Entocord®, Entocord Enema®). Antiinflamatorio que disminuye la permeabilidad capilar, la producción de eicosanoides, aumentando las citokinas antiinflamatorias y estabilizando la membrana lisosomal. Dosis Adultos: 9 mg/día PO, durante 2 meses. Dosis Pediátrica: como en adultos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad documentada al fármaco. n Ulcus péptico. n Infección viral o patología cutánea fúngica o tuberculosa. n Disfunción hepática. Interacciones: n Aumentan el metabolismo de los esteroides la fenitoina, el fenobarbital y la rifampicina. n Los diuréticos pueden precipitar hipo. K +. n Toxicidad digitálica si hipo. K+. n Los estrógenos disminuyen el aclaramiento de esteroides. n n n Embarazo: Clase C. Precauciones: . n Crisis adrenal si retirada brusca. n Hiperglucemia, edema, osteonecrosis, osteoporosis, miopatía. n Miastenia gravis, psicosis, euforia, ulcus péptico, hipok+. n Retraso del crecimiento. 25

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 8. n n n Inmunosupresores : Constituyen la última opción de terapia farmacológica y su fracaso es motivo de indicación quirúrgica. Las sustancias más utilizadas son 6 -mercaptopurina, azatioprina, metotrexato y ciclosporina, cuya eficacia se ha comprobado en el tratamiento a largo plazo de la CU y EC y como «ahorradores de corticosteroides» en los pacientes corticodependientes. También se ha demostrado su efectividad en el tratamiento de las fístulas del Crohn. Tienen como inconveniente que tardan entre tres y seis meses en producir la respuesta terapéutica. La azatioprina se utiliza en casos de enfermedad corticorresistente, corticodependiente o fistulosa. Puede producir pancreatitis después de varias semanas de tratamiento (3 -15% de los pacientes) y depresión medular con neutropenia. La ciclosporina tiene una acción inmunosupresora más potente y más rápida. Por vía intravenosa se ha demostrado efectiva en las formas graves y agudas del Crohn refractario. Por vía oral no está comprobada su eficacia para inducir o mantener la remisión de las formas crónicas. El metotrexato se ha mostrado eficaz en pacientes con Crohn corticodependiente. 26

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 9. n n n n Categoría: n INMUNOSUPRESORES. n Tratamiento de la formas moderadas-severas, para mantener la remisión, y para la formas esteroide-dependientes o refractarias. Nombre: Azatioprina (Imurel®). Antagoniza el metabolismo de las purinas, inhibiendo la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Respuesta en 3 -6 meses. Dosis Adultos: 2 mg/kg/día PO, IV. Dosis Pediátrica: como en adultos (dosis no establecida en <3 años). Contraindicaciones: hipersensibilidad documentada al fármaco. Interacciones: n Disminuye efectos de anticoagulantes, ciclosporina y bloqueantes neuromusculares. n Incrementa niveles de metabolitos de metotrexate. n Alopurinol aumenta su toxicidad. n Usado junto con IECAs puede inducir leucopenia. Embarazo: Clase D. Precauciones: n Aumenta el riesgo de neoplasias. n Ocasional toxicidad medular. n Ajustar si fallo renal o hepático. 27

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 10. n Categoría: n INMUNOSUPRESORES. Tratamiento de la formas moderadas-severas, para mantener la remisión, y para la formas esteroide-dependientes o refractarias. Nombre: 6 -Mercaptopurina (Mercaptopurina Wellcome®). Tanto 6 -MP como su prodroga azatioprina son análogos de purinas e interfieren con la síntesis de proteínas teniendo un efecto citotóxico sobre células linfoides. Su comienzo de acción se retrasa 2 -3 meses. n n n Dosis Adultos: 1 -1, 5 mg/kg/día PO. Preferiblemente en ayunas. Dosis Pediátrica: como en adultos. No exceder 75 mg/día. Contraindicaciones: hipersensibilidad documentada al fármaco. Interacciones: El alopurinol incrementa su toxicidad (reducir la 6 -MP a 1/3). Embarazo: Clase D. n n n Precauciones: n n n Fiebre, rash, artralgias. Nauseas, vómitos, diarrea. Pancreatitis. Anemia, leucopenia, trombopenia. Hepatitis. 28

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 11. n n n Categoría: n INMUNOSUPRESORES. n Tratamiento de la formas moderadas-severas, para mantener la remisión, y para la formas esteroide-dependientes o refractarias. Nombre: Metotrexate (Emthexate®). Inhibe la síntesis de ADN e IL-1, induciendo la apoptosis celular. Comienzo de acción retardado. Dosis Adultos: 25 mg IM semanales. Dosis Pediátrica: como en adultos. Contraindicaciones: n n n Interacciones: n n Hipersensibilidad documentada al fármaco. Alcoholismo. Fallo hepático. Inmunodeficiencia. Discrasias sanguíneas. Elevan niveles de MTX: probenecid, AINES, sulfamidas, etc. Disminuyen niveles de MTX: aminoglucósidos orales, carbón activado, ácido fólico, etc Embarazo: Clase D. Precauciones: n n Recuento serie blanca mensual. Test función renal/hepática mensual-trimestral. Retirar si bajada en recuentos sanguíneos, uso de AINES, AAS, o esteroides. Efectos tóxicos sobre sistema renal, pulmonar, GI, neurológico y hematológico. 29

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 12. n n Anticuerpos monoclonales: Uno de los mediadores de la inflamación más importante implicado en el desarrollo del Crohn es el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF). Muy recientemente se ha conseguido desarrollar un anticuerpo monoclonal frente a dicho factor, el infliximab, que se ha demostrado eficaz en el tratamiento de formas graves. Aprobado muy recientemente por la FDA norteamericana. Infliximab es un anticuerpo monoclonal Ig. G quimérico (parte de la Ig. G es humana y otra parte murina) fabricado a partir de una línea celular recombinante cultivada por perfusión continua. Está indicado en el tratamiento del Crohn activo y grave, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticoide y/o inmunosupresor, y en el tratamiento de la enfermedad fistulizante en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional. Natalizumab: 3 -6 mg/Kg x 2 infusiones. No ensayos en niños. 30

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 13. n Categoría: n AGENTES QUE MODIFICAN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD: anti-TNF. n n n n n Tratamiento de la forma activa o fistulizante que no responde a terapia. Nombre: Infliximab (Remicade®, Centocor®). Ig. G 1 k anticuerpo quimérico monoclonal que neutraliza el TNF e inhibe su unión al receptor. Reduce la infiltración por células inflamatorias y la producción de TNF en las zonas con actividad. Dosis Adultos: 5 mg/kg IV en 2 horas: una ó tres dosis (a las 0, 2 y 6 u 8 semanas) Dosis Pediátrica: como en adultos. Contraindicaciones: hipersensibilidad documentada al fármaco. Interacciones: No reportada. Embarazo: Clase C. Seguridad no establecida durante gestación. Lactancia: Evitar hasta 6 meses después de última dosis. Precauciones. Suspender administración si * : n n n Afecta a la respuesta inmune normal superinfecciones, sepsis*. Síndrome lupus-like*. Desórdenes desmielinizantes. Reacciones durante la infusión: disnea, rash, artralgias, fiebre, dolor torácico, náuseas, vómitos, prurito, etc. Estas reacciones en relación con la presencia de anticuerpos circulantes anti-infliximab. El uso concomitante de inmunosupresores podría reducir estos hechos. Linfoma. Desarrollado en 5 pacientes durante los ensayos clínicos. ANA en el 9%, y anticuerpos anti-DNA de doble hélice en el 5% de los pacientes, HACA (anticuerpos antiquiméricos humanos) en el 7 -19%. 31

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 14. n Categoría: n ANTIBIÓTICOS. Tratamiento de las formas leves-moderadas, fistulizantes y la enfermedad perianal. Actúan modificando la flora intestinal y sobre la inmunidad mediada por células. Nombre: Metronidazol (Flagyl®). Antibiótico basado en un anillo imidazólico con actividad frente a anaerobios y protozoos. n n n Dosis Adultos: 1 gramo VO en dos o tres tomas/día, durante 1 -2 meses. Dosis Pediátrica: como en adultos. Contraindicaciones: hipersensibilidad documentada al fármaco. Primer n Interacciones: n n trimestre de embarazo. n n n La cimetidina puede incrementar la toxicidad del metronidazol. Puede incrementar los efectos de los anticoagulantes, y la toxicidad del litio y la fenitoina. Efecto disulfiram con la ingesta de etanol. Embarazo: Clase B. Generalmente seguro. Usar si beneficios > riesgos. Precauciones: n n n Ajustar dosis en enfermedad hepática. Posible efecto carcinógeno usado a altas dosis y por tiempo prolongado. Riesgo de crisis comiciales y neuropatía periférica. 32

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 15. n Categoría: n ANTIBIÓTICOS. n n Nombre: Ciprofloxacino (Huberdoxina®). Inhibición de la síntesis de DNA bacteriano. Dosis Adultos: 250 -500 mg ORAL cada 12 horas. Dosis Pediátrica: n n n n n <18 años: NO RECOMENDADO. >18 años: Igual dosificación que en adultos. Contraindicaciones: hipersensibilidad documentada al fármaco. Interacciones: n n Tratamiento de las formas leves-moderadas, fistulizantes y la enfermedad perianal. Actúan modificando la flora intestinal y sobre la inmunidad mediada por células. Incrementa toxicidad de teofilina, cafeína, ciclosporina y digoxina (control de niveles). Puede incrementar los efectos de anticoagulantes (control Tiempo de Protrombina). Reduce los efectos de fenitoina. Probenecid aumenta los niveles de ciprofloxacino. Reducen los niveles de ciprofloxacino: sales de hierro o zinc, cimetidina y antiácidos (administrar antiácidos 2 -4 horas antes o después de tomar fluorquinolonas). Embarazo: Clase C. Seguridad no establecida durante gestación. Lactancia: Contraindicada. Esperar 48 horas tras la última dosis. Precauciones: n n En terapias prolongadas o recidivantes pueden suceder sobreinfecciones. Conviene además evaluar periódicamente función hepática, renal, hematopoy ética. . . Ajustar dosis en fracaso renal. 33

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 16. n Nuevas terapias: n Tacrolimus (Prograf ®): n n Micofenolato mofetil (Cellcept ®): n n n Inmunosupresor que puede tener utilidad en el Crohn extenso. Suprime las células T citotóxicas y la formación de anticuerpos por las células B activadas. Dosis: 500 mg/12 horas, son bien tolerados y permiten disminuir la dosis de esteroides. Interleukina 10 (IL-10) e interleukina 11: n Citokinas antinflamatorias con moderada respuesta. 34

Enfermedad de Crohn. Tratamiento 17. 35

Enfermedad de Crohn. Pronóstico. n Pronóstico: n n Excelente con el adecuado apoyo y tratamiento. Educación y apoyo: n n Asociación de Enfermos de Crohn y Colitis Ulcerosa: ACCU. C/ Hileras 4, 4º, oficina 7. 28013. Madrid. Tfno: 91 542 63 26. www. ccfa. org (Crohn and Colitis Foundation of America – CCFA-). 36

Enfermedad de Crohn. Bibliografía. n Bibliografía: 1. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, et al: Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Engl J Med 1996 Jun 13; 334(24): 1557 -60 [Medline]. 2. Calkins BM, Lilienfeld AM, Garland CF, Mendeloff AI: Trends in incidence rates of ulcerative colitis and Crohn's disease. Dig Dis Sci 1984 Oct; 29(10): 913 -20 [Medline]. 3. Danzi JT: Extraintestinal manifestations of idiopathic inflammatory bowel disease. Arch Intern Med 1988 Feb; 148(2): 297302[Medline]. 4. Debray D, Pariente D, Urvoas E, et al: Sclerosing cholangitis in children. J Pediatr 1994 Jan; 124(1): 49 -56[Medline]. 5. Devroede GJ, Taylor WF, Sauer WG, et al: Cancer risk and life expectancy of children with ulcerative colitis. N Engl J Med 1971 Jul 1; 285(1): 17 -21[Medline]. 6. Durno CA, Sherman P, Williams T, et al: Magnetic resonance imaging to distinguish the type and severity of pediatric inflammatory bowel diseases. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000 Feb; 30(2): 170 -4 [Medline]. 7. Farmer RG, Michener WM: Prognosis of Crohn's disease with onset in childhood or adolescence. Dig Dis Sci 1979 Oct; 24(10): 752757[Medline]. 8. Garland CF, Lilienfeld AM, Mendeloff AI, et al: Incidence rates of ulcerative colitis and Crohn's disease in fifteen areas of the United States. Gastroenterology 1981 Dec; 81(6): 1115 -24[Medline]. 9. Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al: Autoimmune hepatitis in childhood: a 20 -year experience. Hepatology 1997 Mar; 25(3): 541 -7[Medline]. 10. Griffiths AM, Buller HB: Inflammatory bowel diseases. In: Walker WA, Durie P, eds. Textbook of Pediatric Gastrointestinal Diseases. 3 rd ed. 2000. 37

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