Endometrium Hiperplazilerinde Ynetim Dr Aydn orak Kocaeli niversitesi

Endometrium Hiperplazilerinde Yönetim Dr. Aydın Çorakçı Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı 25. AVRUPA JİNEKOLOJİ ve OBSTETRİK KONGRESİ 15. ULUSAL JİNEKOLOJİ ve OBSTETRİK KONGRESİ 17 -21 Mayıs 2017 Antalya 1

Endometrial Hiperplazi • Endometriumun non invaziv proliferasyonu – Glandüler yapı bozukluğu (şekil ve boyut) – Endometrial bez/stroma >1 • Prekanseröz • Yılda 200 000 yeni vaka 2

Sınıflama • WHO 94 Kurman RJ Cancer 1985; 56(2): 403 -412 • Endometrial İntraepitalyal Neoplazi (EIN) Mutter GL J Pathol 2000; 190(4) Mutter GL Gyecol Oncol 2000; 76(3): 287 -90 3

Sınıflama WHO 94 • 1985’de Kurman’ın sitolojik atipi varlığında artmış kanser riskini gösterdiği retrospektif çalışmasına dayandırılmış Kurman RJ Cancer 1985; 56(2): 403 -412 • Hücresel karmaşıklık • Glandüler çoğalma • Sitolojik atipi 4

Sınıflama WHO 94 • • Basit Kompleks Basit Atipili Kompleks Atipili Bergeron C Am J Surg Pathol 1999; 23: 1102 -8 5

Kansere Progresyon Tip n Regresyon Persistans Basit 93 %80 %19 Kansere progresyon %1 Kompleks Basit Atipili Kompleks Atipili 29 13 35 %80 %70 %57 %17 %23 %14 %3 %8 %29 Kurman RJ Cancer 1985; 56(2): 403 -412 6

Sınıflama EIN • International Endometrial Collaborative Group • Histomorfolojik, genetik, klinik ve biolojik veriler kantitatif patolojik kriterler geliştirmek için kullanılmış Mutter GL J Pathol 2000; 190(4): 462 -9 Mutter GL Gyecol Oncol 2000; 76(3): 287 -90 7

EIN Topografi Fonksiyonel Kategori Östrojen etkisi Endometrial Hiperplazi EIN Yaygın Kanser Fokal, yaygın Prekanser 8

EIN Tanı • • Lezyonun maksimum lineer boyutu >1 mm Glandüler yapı stromal yapıdan fazla Atipik sitoloji Benign kondisyonlar dışlanmış – Bazal, sekretuar endometrium – Polip • Kanser dışlanmış Baak JP J Clin Pathol 2005; 58(1): 1 -6 9

WHO 94 -EIN Uyumu 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% Non EIN %78 n=18 EIN %44 n=8 %4 n=8 10% 0% Kompleks Atipili n= 23 Kompleks Atipisiz n=18 Basit Atipisiz n=56 Hecht JL Mod Pathol 2005; 18(3): 324 -30 10

WHO 94 Malignite Belirleme 100% 90% 80% 70% 60% 50% Benign 40% Kanser 30% 20% 10% 0% %24 n=5 %2 n=1 %13 n=2 Kompleks Atipili n= 21 Kompleks Atipisiz n=15 Basit Atipisiz n=48 Hecht JL Mod Pathol 2005; 18(3): 324 -30 11

EIN Malignite Belirleme 100% 90% 80% 70% 60% 50% Benign 40% Kanser 30% 20% 10% 0% %32 n=8 EIN 0 Non EIN Hecht JL Mod Pathol 2005; 18(3): 324 -30 12

EIN • Rutin H&E boyası ile tanı konulabiliyor • Vakaları kanser, düşük veya yüksek riskli olarak etkin bir şekilde sınıflandırıyor • Klinisyenin tedavi yöntemini seçmesine yardımcı oluyor Owings RA Arch Pathol Lab Med 2014; 138: 484 -91 Salman MC J Gynecol Oncol 2010; 21: 97 -101. 13

Tedavi • • Yaş Sağlık durum Hiperplazinin tipi Fertilite durumu 14

Tedavi Progestin • Progesteron • MPA • Megestrol Asetat • Levonorgestrel • Noretindron asetat Cerrahi • Termal balon ablasyon • Lazer • Histerektomi • Endometrial ablasyon Diğer • Danazol • Metformin • Genistein • Gn. RH analog 15

EIN ve Moleküler Belirteçler • • • Tümör supresör Onkojen Hücre siklus düzenleyici Apoptozis baskılayıcı veya indükleyici Mis-match tamir genlerindeki mutasyonlar 16

EIN ve Moleküler Belirteçler • • • PTEN P 53 Survivin β-catenin COX-2 Bcl-2 17

Progesteron Tedavisi • Endometriumda östrojenin mitojenik aktivitesini dengeler Kaaks R Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 1531 -43 • Apoptozisi indükleyerek glandüler hücreselliği azaltır Amezcua CA Gynecol Oncol 2000; 79: 169 -76 • Endometrial hiperplazinin altındaki myometriumda angiogenezisi baskılar Abulafia O Gynecol Oncol 1999; 72: 193 -8 • Progesteron reseptörlerini aktive eder Kim JJ Semin Reprod Med 2010; 28: 81 -90 18

Kullanım Yolları • • Oral İntramüsküler Mikronize vajinal kremler İntrauterin araçlar 19

Medroksiprogesteron Asetat • Sentetik steroid progesteron • Siklik kullanımı daha çok tercih edilir Emarh M Arch Gynecol Obstet 2015; 292: 1339 -43 • 25 -73 aylık takipte • %82 tam • %18 parsiyel cevap Ushijima K J Clin Oncol 2007; 25: 2798 -803 • Günde 10 mg – Oral ve sürekli 6 hafta – Her ay 2 hafta 3 ay Figueroa PR Menopause 2001; 8: 420 -3 20

Megestrol Asetat • • 17 hidroksile progesteron Progestasyonel ve antigonadotropik etki Doz 160 -320 mg/güne kadar çıkarılabilir %90 Komplet cevap bildiriliyor Güven M Arch Gynecol Obstet 2001; 265: 183 -6 Gal D Am J Obstet Gynecol 1983; 146: 316 -22 21

Levonorgestrel (LGN) • İkinci jenerasyon sentetik progestin • Levonogestrel içeren rahim içi araçlar(LNG-IUA) önemli bir seçenek • Sabit oranda intrauterin LNG salgılayarak etki eder Wildemeersch D Maturitas 2007; 57: 205 -9 • LNG-IUA kullananlarda 6 ay sonra normal endometrium gösterilmiş • LNG-IUA siklik progesterondan daha etkili bulunmuş Orbo A BJOD 2014; 11: 477 -86 • Atipik hiperplazide %88. 1 başarı Abu Hasim H J Gynecol Oncol 2013; 24: 128 -34 22

Noretindron Asetat • Sentetik oral aktif steroidal progestin • Antiandrojen ve antiöstrojen etkisi var Garza J J Steroid Biochem Mol Biol 1991; 38: 899 -93 • Postmenopozal dönemde kullanımının endometrial hiperplaziyi azalttığına dair çalışmalar var Vollmer G Endocr Relat Cancer 2003; 10: 23 -42 Portman DJ Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 334 -42 23

Progestin Benign veya basit hiperplazi Atipik hiperplazi veya EIN Progesteron 300 mg PO-14 gün/ay 300 mg/gün PO Meroksiprogesteron 10 mg PO-14 gün/ay 100 mg/gün PO veya asetat 1000 mg/hafta İM Megestrol Asetat 80 mg PO-14 gün/ay 160 mg/gün PO LNG-IUA 20µg/gün 6 ay-2 yıl 24

Progesteron Tedavisinin Yan Etkileri • • Baş dönmesi, Baş ağrısı Bulantı-kusma Abdominal ağrı, Uterin ağrı Menstruasyonun gecikmesi Ağır menstruasyon Yorgunluk İshal 25

Başarısızlık • %12 -53 rezistans Brun JL Gynecol Obstet Fertil 2002; 30: 244 -51 • Yaş, sağlık durumu • Hiperplazi tipi ve grade’i • Yetersiz veya düşük doz progesteron reseptörü Upson K Am L Obstet Gynecol 201; 207: 36 -8 • Endometrial TGF-α, EGFR disregülasyonu • Fas/Fas. L ve survivin ekspresyonu • İnsülin rezistansı Wang S Gynecol Oncol 2003; 88: 108 -17 Chen X Mod Pathol 2009; 22: 699 -708 26

Danazol • 17α-etinil testosteron türevi sentetik androjen • Uterusta hipoöstrojenik ve hipoandrojenik ortam: endometrium atrofisi Crosignani P Hum Reprod Update 2006; 12: 179 -89 • Endometrial hiperplazilerde etkin olduğunu ve progesterona alternatif bir seçenek olarak düşünebileceğini ortaya koyan çalışmalar Soh E Cancer 1990; 66: 983 -8 Harada T Fertil Steril 2009; 91: 675 -81 • Danazol içeren IUA etkili Tamaoka Y Gynecol Obstet Invest 2004; 58: 42 -8 27

Yan Etkileri • Ovarian kanser riskini arttırıyor Cottreau CM Clin Cancer Res 2003; 9: 5142 -4 • • • Kilo alımı Kramplar Akne, sebore Memede küçülme Hirsutismus, ses kalınlaşması Vercellini P Drugs 2009; 69: 649 -75 28

Genistein • Soya ürünlerinden elde edilen isoflavonoid • Protein-tirozin kinaz ve topoizomeraz-II inhibitörü Yamashita Y Biochen Pharmacol 1990; 39: 737 -44 • c-fos ve c-jun gibi östrojen tarafından indüklenen genleri • IL-1α ve TNF-α gibi sitokinleri baskılar Lian Z Jpn J Cancer Res 2001; 92: 726 -34 29

Genistein • Premenopozal atipisiz EH hastalarına genistein aglycone 54 mg/gün 6 ay – %42 pozitif cevap – Semptomların belirgin iyileşmesi – ER-α, ER-β 1 ve PR boyanmasında azalma Granese R Botanics 2015; 5: 27 -32 Bitto A Phytomedicine 2010; 17: 844 -50 • Noretisteron asetata diyet takviyesi olarak 54 mg/gün 6 ay verilmiş Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 00453960 30

Metformin • Biguanid grubundan, DM tip 2, ve PCOS tedavisinde özellikle insülin rezistansı var ise kullanılır • Atipik hiperplazide insülin rezistansı eşlik edebilir Shen ZQ Obstet Gynecol 2008; 112: 465 -7 • Kanserlerde anti-proliferatif, anti-invaziv ve anti- metastatik etkisi gösterilmiş Shao. R J Exp Clin Cancer Res 2014; 33: 41 Nevadunsky NS Gynecol Oncol 2014; 132: 236 -40 31

Metformin • Endometrial hücrelerde PR ekspresyonunu artırarak progesteron tedavisini destekler Xie Y J Steroid Biochem Mol Biol 2011; 126: 113 -20 • Östrojen veya tamoksifenle tedavi edilen farelerde endometrium üzerine anti-proliferatif etkisi gösterilmiş Erdemoglu E Eur J Obset Gynecol Reprod Biol 2009; 145: 195 -9 • Endometrial proliferatif hastalıkların kontrolunda anti-östrojenik ajan olarak kullanıldığı bir çok çalışma var Chandra V J Gynecol Oncol 2016; 27: e 8 32

Metformin • Metforminin tek başına, LNG-IUA ve Medroksiprogesteron asetat ile kombine edildiği çalışmalar yürütülmekte Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 01685762 Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 02035787 Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 01686126 Clinical. Trials. gov Identifier: NCT 01968317 33

Gonadotropin-releasing Hormon • Endometriumdaki Gn. RH reseptörleri Gn. RH agonistleri ile down-regüle olur • Hipotalamik-hipofizer etki ile östrojen üretimi inhibe olur • Gn. RH analogları endometrial hücrelere direkt anti -proliferatif etki gösterir. Meresman GF Hum Reprod 2003; 18: 1767 -71 • 3. 75 mg/28 gün İM 6 ay süre ile atipili veya atipisiz endometrial hiperplazide kullanılmış. • 16 ayda %25 rekürrens Agorastos T Gynecol Oncol 1997; 65: 102 -14 34

İzlem • Progesteronun endometrial hücreler üzerine etkisi en erken 10’uncu haftada başlar Saegusa Cancer 1998; 83: 111 -21 • İlk kontrol biopsisi 12 inci haftada; biopsi pozitif ise 12 hafta daha tedaviye devam • 3 negatif biopsi sonucu alana kadar 3 -6 ay ara ile kontrol biopsisi GOG 224 35

İzlem • Tedavi sonrası biopsi mutlaka progesteron çekilme kanamasından 1 -2 hafta sonra alınmalı Mutter GL Int J Gynecol Pathol 2007; 26: 103 -14 • Progesterona maruziyet hücre boyutunu küçültür ve atipi gözden kaçabilir Lin MC Mod Pathol 2009; 22: 167 -74 • Psödodesidualizasyon ile stromal kompartmanın genişlemesi glandları iterek daha düşük dansitede görünmelerine yol açar Mutter GL Mod Pathol 2008; 21: 591 -8 36

Cerrahi • Atipik endometrial hiperplazi veya EIN • Histerektomi + BSO Trimble CL Caner 2006; 37: 260 -2 • Jinekolojik kanser veya endometrial hiperplazi vakalarında supraservikal histerektomi önerilmiyor ACOG Committee Opinion No. 388 • Uterin morselasyon kontrendike 37

Cerrahi • Frozen inceleme? • Lenf nodu diseksiyonu? 38

• Cerrahi esnasından en azından uterus açılmalı, lezyon görülmeli ve frozen kararı verilmelidir • AEH/EIN ve iyi diferansiye endometrial kanser ayırımını yapmak deneyimli patologlar açısından bile zor olabilir. 39

• Gros tümör varlığında bile intraoperatif tümör grade’i ve kalıcı kesitler sonrası histopatolojik tanı arasındaki uyum %40 -70 arası Kumar SPLo. S One 2011; 6: 21912 Sanjuan A Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 385 -90 • İntraoperatif myometrial invazyon derinliği değerlendirmesi ile kalıcı kesitler sonrası histopatolojik tanı arasındaki uyum %70 arası Wang X Am J Obstet Gynecol 2009; 201: 194 40

Lenfadenektomi • AEH/EIN vakalarına eşlik eden endometrium kanseri düşük grade’li erken evre vakalardır, bunlarda da lenfatik yayılım risk düşüktür. • Biopside AEH/EIN tanısı alanlarda yüksek grade ve ileri evre hastalık olma olasılığı %5 -7 Beutler HK 1963; 86: 433 -43 Campbell PE 1961; 68: 668 -72 41

• AEH/EIN tedavisi esnasında lenfadenektomi yapmak hastayı %95 gereksiz cerrahi risk altına atacaktır. • Basit histerektomi + BSO en uygun tedavi olarak görülmektedir 42

Diğer Cerrahi Yöntemler • Termal balon ablasyon • Laser • Histeroskopik endometrial ablasyon IY Gynecol Obstet Invest 2003; 59: 202 -6 Vilos GA J Minim Invazive Gynecol 2015; 22: 66 -77 • Atipisiz vakalarda tercih edilmeli 43

Gelecek? • Endometrial hiperplazileri ER ve PR açısından zengin olduğu için yeni tedaviler özellikle ER’yi hedef alarak geliştirilmelidir. • Saf anti-östrojenler hedefe yönelik etki göstererek kompetitif östrojen reseptör bağlanması ve ER down-regülasyonuna yol açarlar – Fulvestrant: ER degradasyonunu artırır – Acolbifen: uterin/vajinal ER ekspresyonunu azaltır. Scott SM Exper Opin Drug Saf 2011; 10: 819 -26 Sourla A Endocrinology 1997; 138: 5605 -17 44

Aromataz İnhibitörleri • Letrozol ve Anastrozol endometrium kanseri tedavisinde de kullanılmakta Bershetein. LM Vopr Oncol 2011; 57: 737 -41 Lai CH Current Opin Obstet Gynecol 2006; 18: 29 -34 • Anastrozol ve letrozol endometrial hiperplazide endometrial kalınlığı azaltır Barker LC Curr Med Res Opin 2009; 25: 1105 -9 • Letrozol’un atipisiz hiperplazilerde iyi bir seçenek olduğu gösterilmiş Tabatabaie A Eur J Gynaecol Oncol 2013; 34: 552 -5 • Anastozol obez postmenopozal hastalarda etkin bulunmuş Agorastos T Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 118: 239 -40 45

• Endometrial hiperplazi ve endometrial kanserde artmış immün sitokinlere yönelik tedaviler • IL-22 Guo Y Int J Clin Exp Pathol 2013; 6: 2011 -20 • IGF-R 1 Bruchim I Front Endocrinol 2014; 5: 76 • CCR 2 antagonist Li MQ Feril Steril 2012; 97: 919 -29 46

Sonuç • EIN sınıflaması kullanılmalıdır • Atipisiz endometrial hiperplazi progestinlere iyi cevap verir • Atipik veya medikal tedaviye cevap vermeyen atipisiz hiperplazilerde: histerektomi • Çocuk sahibi olmak isteyenlerde atipi varlığına bakılmaksızın: medikal tedavi • Sağlık durumu cerrahiyi kaldıramayacaklarda: medikal tedavi 47

Dikkatiniz için teşekkür ederim Dr. Aydın Çorakçı 48