Endometriozis likili Ar Medikal Yaklam Do Dr Gazi

  • Slides: 48
Download presentation
Endometriozis İlişkili Ağrı: Medikal Yaklaşım Doç. Dr. Gazi YILDIRIM Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Yeditepe

Endometriozis İlişkili Ağrı: Medikal Yaklaşım Doç. Dr. Gazi YILDIRIM Yeditepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye

Endometriozisin kadın sağlığı üzerindeki olumsuz etkisi Kronik hastalık Üreme bozukluğu v v v İnfertilite

Endometriozisin kadın sağlığı üzerindeki olumsuz etkisi Kronik hastalık Üreme bozukluğu v v v İnfertilite Dismenore Disparoni Libido azalması Düzensiz kanama Riskli gebelik v v v Kronik pelvik ağrı Dizüri Diskezi Karında şişkinlik Stres ve depresyon Kanser riski

What is the impact of endometriosis? • 176 million women suffer from endometriosis worldwide

What is the impact of endometriosis? • 176 million women suffer from endometriosis worldwide 1 • Endometriosis places a high burden on society and the individual 2– 6 Reduced Increased • • • Morbidity • Absenteeism • Socio-economic cost 1. 2. 3. Nnoaham KE et al. Fertil Steril 2011; 96: 366– 373. Simoens S et al. Hum Reprod 2012; 27(5): 1292– 1299. Mounsey AL et al. Am Fam Phys 2006; 74(4): 594– 600. 4. 5. 6. Quality of life Fertility Self-esteem Daily function Educational opportunities Gao X et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(9): 1787– 1797. Bernuit D et al. J Endometriosis 2011; 3(2): 73– 85. Fourquet J et al. Fertil Steril 2011; 96(1): 107– 112. 3

Endometriozisin belirtileri endometriosis Endometriozis (+) no. Endometriozis endometriosis(-) 60. 0% 50. 0% Endometriozisli kadınların

Endometriozisin belirtileri endometriosis Endometriozis (+) no. Endometriozis endometriosis(-) 60. 0% 50. 0% Endometriozisli kadınların %65’inde ağrı bulunur, üçte birinde infertilite de bildirilmiştir. 40. 0% 30. 0% 20. 0% %45. 5 %29. 3 %28. 6 10. 0% %18. 9 %15. 1 %14. 3 0. 0% Pelvicağrı pain, infertility Pelvik (+), no infertilite (-) Pelvicağrı pain(+), andinfertilite infertility(+) Pelvik Nnoaham et al, Fertil Steril 2011; 96(2): 366 -73 Infertility, pain (+) Pelvik ağrıno (-), pelvic infertilite

En sık görülen belirtiler hangileridir? dismenore %12. 7 pelvik ağrı + dismenore %25. 2

En sık görülen belirtiler hangileridir? dismenore %12. 7 pelvik ağrı + dismenore %25. 2 pelvik ağrı %6. 5 disparoni + pelvik ağrı + dismenore %34. 4 dismenore + disparoni %6. 5 disparoni %0. 7 pelvik ağrı + disparoni %3. 3 Sinaii N et al, Fertil Steril 2008

 • Günümüzde, lezyonların ameliyatla çıkarılması durumunda hangi kadında ağrıların ortadan kalkacağını bilememekteyiz. •

• Günümüzde, lezyonların ameliyatla çıkarılması durumunda hangi kadında ağrıların ortadan kalkacağını bilememekteyiz. • Aynı şekilde, uzun süre ilaç kullanılması durumunda da hangi kadında ağrıların ortadan kalkacağını öngörememekteyiz. Stratton P, Berkley KJ. Chronic pelvic pain and endometriosis: translational evidence of the relationship and implications. Hum Reprod Update. 2011 May-Jun; 17(3): 327 -46.

The goals of endometriosis management Treat the symptoms • • If the symptom is

The goals of endometriosis management Treat the symptoms • • If the symptom is pain, alleviate the pain If the symptom is infertility, assist fertility Reduce risk of disease progression • • Preserve fertility Prevent the progression to chronic pain Keep surgeries to a minimum • • Identify patients who will really benefit, and find the best time for surgery Importance of post-surgical maintenance SOGC Clinical Practice Guideline. J Obstet Gynecol Can 2010; 32(7 Suppl 2): S 1– S 32. 7

Endometriozisle ilişkili ağrıyı tedavi edebilir miyiz? ?

Endometriozisle ilişkili ağrıyı tedavi edebilir miyiz? ?

‘İdeal Tedavi’ Hekimler ve hastalar ne istiyor? • ETKİN • YAN ETKİSİZ • ORAL

‘İdeal Tedavi’ Hekimler ve hastalar ne istiyor? • ETKİN • YAN ETKİSİZ • ORAL • UCUZ

Medikal Tedavi ne zaman ve neden gerekir? Birinci basamak tedavi Ameliyattan sonra nüksetmeyi azaltmak

Medikal Tedavi ne zaman ve neden gerekir? Birinci basamak tedavi Ameliyattan sonra nüksetmeyi azaltmak için Ameliyat mümkün olmadığında ya da reddedildiğinde “Endometriozis, ilaç kullanımını en üst düzeyde tutulması ve yinelenen cerrahi girişimlerden kaçınılması hedefine yönelik yaşam boyu uygulanacak bir tedavi planı gerektiren kronik bir hastalık olarak görülmelidir”* * Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2008; 90: S 260–S 269.

Benimsenmiş İlaç Tedavileri • NSAID’ler • Oral Kontraseptifler • Progestinler • Dienogest • MPA

Benimsenmiş İlaç Tedavileri • NSAID’ler • Oral Kontraseptifler • Progestinler • Dienogest • MPA • LNG-IUD (Mirena) • Danazol • Gn. RH analogları

Deneysel Tedaviler • RU 486 (Mifepriston) ve SPRM’ler (Ulipristal asetat, Asoprisnil) • TNF-a İnhibitörleri

Deneysel Tedaviler • RU 486 (Mifepriston) ve SPRM’ler (Ulipristal asetat, Asoprisnil) • TNF-a İnhibitörleri (Anti TNF-alfa Etanersept) • İlk Oral Gn. RH Antagonistleri (Elagolix) • Anjiogenez İnhibitörleri (Anti VEGF Bevacizumab, Cabergolin) • MMP İnhibitörleri • İmmunomodülatörler (CC-5013 (Lenalidomid, ) ve CC-4047 (Actimid)) • Östrojen Reseptör-b Agonistleri (DPN) • Aromataz İnhibitörleri (Letrozol, Anastrazol)

Endometriozis: Ağrı İlaç vs Plasebo

Endometriozis: Ağrı İlaç vs Plasebo

ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Endometrioziste NSAİİ’ler • En sık uygulanan ilk sıra tedavidir. • NSAİİ’ler ve Endometriozis konusunu

Endometrioziste NSAİİ’ler • En sık uygulanan ilk sıra tedavidir. • NSAİİ’ler ve Endometriozis konusunu araştıran büyük ölçekli RKÇ bulunmamaktadır. • Küçük ölçekli 2 RKÇ (ikisinde de n=24) NSAİİ’lerin plasebodan daha fazla yarar sağladığını göstermemiştir. • 73 RKÇ’nin (5156 kadın) meta-analizinde NSAİİ’lerin dismenorede plasebo ve parasetamolden daha üstün olduğu gösterilmiştir. • NSAİİ’ler daha fazla yan etkiyle ilişkilidir. Kauppila Obstet Gynecol Scan 1975 Kauppila Obstet Gynecol 1985 Marjoribanks J. Cochrane Review: NSAIDs for Dysmenorrhea 2010

NSAİİ A NSAİİ’nin (özel olarak naproksen) endometriozisin yol açtığı ağrıda etkili olup olmadığı konusundaki

NSAİİ A NSAİİ’nin (özel olarak naproksen) endometriozisin yol açtığı ağrıda etkili olup olmadığı konusundaki bulgular kesinlikten uzaktır. (Allen et al. , 2005) Kanıt Düzeyi 1 a ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Endometriozisli kadınlarda ağrıya karşı NSAİİ’ler • Endometriozisli kadınlardaki ağrıya karşı NSAİİ’lerin etkili oldukları konusundaki

Endometriozisli kadınlarda ağrıya karşı NSAİİ’ler • Endometriozisli kadınlardaki ağrıya karşı NSAİİ’lerin etkili oldukları konusundaki kanıtlar kesin olmaktan uzaktır. • Herhangi bir NSAİİ’nin diğerinden daha üstün olduğunu düşündüren kanıt bulunmamaktadır. Allen et al 2009

OKS ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400

OKS ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Endometriozisle ilişkili pelvik ağrının tedavisinde löprolid ile oral kontraseptiflerin karşılaştırıldığı randomize çalışma (n: 47,

Endometriozisle ilişkili pelvik ağrının tedavisinde löprolid ile oral kontraseptiflerin karşılaştırıldığı randomize çalışma (n: 47, 48 hafta) Ş E K İ L 1 Ağrı ve yaşam kalitesi değerlendirmelerinde löprolid ile oral kontraseptif grupları arasındaki eğilim karşılaştırması. Her bir değerlendirme diliminde standart hata çubuklarıyla birlikte ortalama değerler gösterilmektedir. Hafta David S. Guzick, 2011

Sürekli OK’lerin yan etkileri Kanama Paternleri Ara kanama Amenore Lekelenme Vercellini Fertil Steril 2003

Sürekli OK’lerin yan etkileri Kanama Paternleri Ara kanama Amenore Lekelenme Vercellini Fertil Steril 2003

Endometriozisin tedavisinde progestinlerin kullanılma gerekçesi Progestinler Ötopik endometriyum Ektopik endometriyum Hücre proliferasyonunda azalma Apoptozda

Endometriozisin tedavisinde progestinlerin kullanılma gerekçesi Progestinler Ötopik endometriyum Ektopik endometriyum Hücre proliferasyonunda azalma Apoptozda artma Hücre farklılaşmasında düzelme Immunomodülatör etki Uterus kontraktilitesinde azalma Anti-anjiyogen etki Kanamada azalma Anti-inflamatuar etki

Progestinler ve Anti Progestinler ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014

Progestinler ve Anti Progestinler ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Jinekolojik hastalıklarda kullanılan progestinler • Oral yol – – – – NETA Didrogesteron Desogestrel

Jinekolojik hastalıklarda kullanılan progestinler • Oral yol – – – – NETA Didrogesteron Desogestrel MPA Drospirenon Nemegestrol asetat Dienogest • İntramüsküler yol – Medroksiprogesteron asetat • Vajinal yol – Progesteron • İntrauterin yol – Levonorgestrel salgılayan RİA’lar • İmplant – Etonogestrel

Rektovajinal endometriozis ve ameliyat sonrası ağrı tedavisi (n=90) • Sürekli KOK vs NET-Ac (2.

Rektovajinal endometriozis ve ameliyat sonrası ağrı tedavisi (n=90) • Sürekli KOK vs NET-Ac (2. 5 mg) • 12 ay sonra tatmin oranı: • KOK %62 • NET-Ac %73 Vercellini. 2012

ay 12 ay 9 ay 6 ay 3 ng ıç ay 12 ay 9

ay 12 ay 9 ay 6 ay 3 ng ıç ay 12 ay 9 ay ay 3 6 şla ba ba şla ng ıç dismenore skoru derin disparoni skoru Oral etinil E 2, 0. 01 mg, artı siproteron asetat, 3 mg/gün, or noretindron asetat 2. 5 mg/gün ile sürekli tedavi Düşük doz noretindron asetat etkili, tolere edilebilir ve pahalı olmayan bir ilk seçim olarak görülebilir. Vercellini P. et al. Fertil Steril. 2005

Ameliyat Sonrasında Endometriozis Belirtilerinin Baskılanması İçin Noretindron Asetatın Tek Başına Kullanılması (n=194) Tablo 2

Ameliyat Sonrasında Endometriozis Belirtilerinin Baskılanması İçin Noretindron Asetatın Tek Başına Kullanılması (n=194) Tablo 2 Tablo 4 Endometriozisin Evresine Göre NA NA Kullanımının Ağrıistenmeyen ve Kanama üzerindeki Kullanımının etkileri Etkisi Endometriozis NA öncesi NA sonrası P değeri† NA öncesi NA sonrası P değeri † etkiler†kanama evresi ağrı skoru* İstenmeyen kanama skorları* Yok Kilo artışı Tüm evreler Akne Duygu durum değişkenliği Evre 1 ve 2 Vazomotor dengesizlik Evre 3 ve 4 Depresyon Saç dökülmesi Baş ağrısı * Skor değerleri medyan olarak ifade edilmektedir 1. ve 3. çeyrekler Bulantı † Wilcoxon işaretli sıra kalınlaşması ‡ Endometriozis evre 1 ve 2 ile 3 ve 4 Ses arasında NA’ya karşı yanıt farkını test etmek için Wilcoxon işaretli sıra testi gerçekleştirilmiştir (ağrı skorundaki değişim * Özet kategorik değişkenler için (%) olarak bildirilmiştir için P=, 49; kanama skorundaki değişim içinistatistikler P=, 38) † Hastalar birden fazla seçeneği tercih edebilir D. J. Kaser, 2011

Dienogest Ektopik endometriyum Ötopik endometriyum Anti-anjiyojenik etki: VEGF’de azalma Hücre proliferasyonunda azalma Kanamada azalma

Dienogest Ektopik endometriyum Ötopik endometriyum Anti-anjiyojenik etki: VEGF’de azalma Hücre proliferasyonunda azalma Kanamada azalma İmmünomodülatör etki: TNFα’da azalma Anti-inflamatuar etki: PG’lerde azalma Pro-apoptotik etki: Bcl 2’de azalma ağrı

Relevance of estradiol levels in endometriosis Atrophy of endometrial lesions Substantial bone loss 100

Relevance of estradiol levels in endometriosis Atrophy of endometrial lesions Substantial bone loss 100 Minimal bone loss Mean estradiol levels with dienogest 2 mg were 39 pg/m. L 1 80 Maximal response (%) Stimulation of endometrial lesions 60 Endometriotic lesion growth and bone loss are minimized Bone turnover 40 Endometrial lesion growth 20 0 pg/m. L 0 10 20 30 40 50 60 70 Estradiol concentration (pg/m. L) 80 90 100 Estradiol concentration 36. 7 73. 4 110. 1 146. 8 183. 5 220. 3 256. 9 293. 7 330. 4 367. 1 Postmenopausal women pmol/L Women of reproductive age (30– 400 pg/m. L) Figure adapted from Barbieri RL. J Reprod Med 1998; 43(3 Suppl): 287– 292. 1. Klipping C et al. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1704– 1713. 28

Dienogest ile ağrının azaltılması Plaseboya karşı üstün etkinlik 80 Dienogest 2 mg Plasebo VAS

Dienogest ile ağrının azaltılması Plaseboya karşı üstün etkinlik 80 Dienogest 2 mg Plasebo VAS (mm) ortalama ± SEM 60 # 40 * * Plaseboya karşı üstünlük 4 hafta sonra # P<0, 0016, 8 ve 12 hafta sonra * P<0, 0001 20 0 0 4 8 12 Tedavi haftası Strowitzki T et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010.

Progestins are recommended and gaining in popularity ESHRE guidelines: “Clinicians are recommended to use

Progestins are recommended and gaining in popularity ESHRE guidelines: “Clinicians are recommended to use progestagens … as one of the options, to reduce endometriosis-associated pain” 1 • WES consensus: “Progestins with a proven effect in RCTs and with a specific indication for the treatment of endometriosis … can also be considered as first-line treatments” 2 Newer progestins, such as dienogest, should be considered for use as first-line empirical medical treatment 2 ESHRE, European Society of Human Reproduction and Embryology; WES, World Endometriosis Society; RCT, Randomized controlled trial. 1. 2. ESHRE 2013 guidelines; Accessed at: http: //www. eshre. eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Endometriosis-guideline. aspx Johnson NP et al. Hum Reprod 2013; 28(6): 1552– 1568. 32

Dienogest • Etkili • Oral • Uzun süreli güvenli • Daha az yan etki

Dienogest • Etkili • Oral • Uzun süreli güvenli • Daha az yan etki • Göreceli pahalı? (Sigorta geri ödemesinde)

Danazol Variant of intensity of pain symptoms assessed on a visual analog scale during

Danazol Variant of intensity of pain symptoms assessed on a visual analog scale during the study period. Dismenore Disparoni Pelvis ağrısı Önce 3 ay 6 ay 9 ay 12 ay Vajinal danazol uygulaması (200 mg/gün) derin infiltran endometrioziste dismenore ve disparoni nüksetmesiyle ilişkili VAS skorunu anlamlı olarak azaltmıştır. Razzi et al. Fertil Steril, 2007 Selak et al 2010

Endometriozisle ilişkili ağrıda danazol • Danazol endometriozis belirti ve bulgularında etkilidir. • Önemli istenmeyen

Endometriozisle ilişkili ağrıda danazol • Danazol endometriozis belirti ve bulgularında etkilidir. • Önemli istenmeyen yan etkilere sahiptir. Selak et al 2010

Danazol – yan etkileri • • • • Hiperandrojenizm ve hipo-östrojenemiye bağlı Kilo alma

Danazol – yan etkileri • • • • Hiperandrojenizm ve hipo-östrojenemiye bağlı Kilo alma Sıvı tutulması Halsizlik Bulantı Akne Hirsutizm Cilt yağlanması Kas krampları Libido azalması Meme boyutunda küçülme Duygusal bozukluklar Atrofik vajinit Ateş basması Hepatoselüler hasar Geri dönüşsüz ses kalınlaşması

Gn. RH Agonistleri (FDA) + 6 ay Goserelin asetat Löprolid asetat Zoladex her 4

Gn. RH Agonistleri (FDA) + 6 ay Goserelin asetat Löprolid asetat Zoladex her 4 haftada 3. 6 miligram SC her 4 haftada 3. 75 miligram SC IM Lucrin her 12 haftada 11. 25 miligrams Nafarelin asetat Synarel günde 2 kez 200 mikrogram IM İntranazal

Gn. RH agonistleri ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar;

Gn. RH agonistleri ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Gn. RH-a’nın İstenmeyen Etkileri Sık (>%60 hastada): Ateş basmaları Daha az sıklıkta (hastaların %20

Gn. RH-a’nın İstenmeyen Etkileri Sık (>%60 hastada): Ateş basmaları Daha az sıklıkta (hastaların %20 -60’ında): Baş ağrısı, uykusuzluk, bellek zayıflığı, kemik mineral yoğunluğunda geçici olarak önemli miktarda kayıp ( 6 ay kullanılması durumunda) Seyrek (hastaların %2 -19’unda): Kemik mineral yoğunluğunda önemli miktarda ve kalıcı kayıp, anksiyete, baş dönmesi, depresyon, vajinal kuruluk, disparoni, kilo değişimi, artralji, miyalji, alopesi, periferik ödem, memelerde şişkinlik, huzursuzluk ve halsizlik, cilt esnekliğinde azalma, libido azalması, bulantı, bağırsak işlevlerinde değişiklik, düzensiz vajinal kanama) Ender (<%2 hastada): Vajinal kanama, alerjik reaksiyon)

Add-Back Tedavi 6 aylık 12 aylık Medroksiprogesteron asetat (MPA) Noretindron asetat (NEt) NEt +

Add-Back Tedavi 6 aylık 12 aylık Medroksiprogesteron asetat (MPA) Noretindron asetat (NEt) NEt + sodyum etidronat Medrogesteron Etinil östradiol + desogestrel 17 β Östradiol + NEt 17 β Östradiol + MPA Konjuge at östrojenleri (CEE) + NEt CEE + MPA Promegestron + 17 β Östradiol Tibolon • Gn. RHa 3 ay • Add-back tedaviye gerek yok • Add-back (Opsiyonel), Ca • Zorunlu Add-back, Ca, KMY • Gn. RHa 6 ay • Gn. RHa > 6 ay ya da yeniden tedavi Eric S. Surrey, 2010

Kronik pelvik ağrısı bulunan evre IV endometriozisli hastalarda (n: 5) 10 yıl süreyle uygulanan

Kronik pelvik ağrısı bulunan evre IV endometriozisli hastalarda (n: 5) 10 yıl süreyle uygulanan löprolid asetat ve hormonal addback tedavisi ŞEKİL 1 Lomber omur, femur boynu ve total kalçada DEXA ile ölçülen ortalama KMY Femur boynu KMY (gr/cm 2) Total kalça Lomber omur İzleme süresi (yıl) Mohamed A. Bedaiwy, 2006

Aromataz İnhibitörleri Due to the severe side effects, aromatase inhibitors should only be prescribed

Aromataz İnhibitörleri Due to the severe side effects, aromatase inhibitors should only be prescribed to women after all other options for medical or surgical treatment are exhausted. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Are preoperative hormonal therapies effective for treatment of pain? ESHRE guideline: management of women

Are preoperative hormonal therapies effective for treatment of pain? ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Are short-term post-operative hormonal therapies effective for treatment of pain? ESHRE guideline: management of

Are short-term post-operative hormonal therapies effective for treatment of pain? ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

What other pain management strategies are effective for symptomatic relief of pain associated with

What other pain management strategies are effective for symptomatic relief of pain associated with endometriosis? ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400 -12

Sonuç • Endometrioziste sınırlı sayıda tedavi seçeneği mevcuttur. • Araştırma ve geliştirme aşamasında olan

Sonuç • Endometrioziste sınırlı sayıda tedavi seçeneği mevcuttur. • Araştırma ve geliştirme aşamasında olan çok sayıda ilaç bulunmaktadır. • Günümüzde, ağrının tedavisinde, Progestinler daha makul bir seçenek gibi görünmektedir. • Yakın bir gelecekte, karşımıza daha etkili ve daha az yan etkiye sahip ilaç tedavilerinin çıktığını göreceğiz.

Teşekkürler.

Teşekkürler.