ENDOMETRIOZA lijeenje Visannom Velimir imuni Zavod za humanu

ENDOMETRIOZA liječenje Visannom Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta, Petrova 13, Zagreb Šibenik, svibanj, 2014.

UČESTALOST ENDOMETRIOZE • opća populacija 6 -15% • zdjelična bol 35 -50% • neplodnost 35 -50% • menoragija 20 -30% • histerektomija 30% • postmenopauza 3% ® trošak po pacijentici ≈ 10. 000 Euro ® 2/3 neizravan trošak

PATOGENEZA ENDOMETRIOZE zašto porast učestalosti? genski 50% endokrino/ imunosni aktivnost steroida retrogradna menstruacija retroverzija uterusa celomska metaplazija műllerianoza epigenski kemikalije endokrini disruptori oksidativni stres indukcijska teorija matične stanice metastaze benigne Vercellini, 2014.

PATOFIZIOLOGIJA ENDOMETRIOZE krv – feroimunomodulacija – NK-cells – ICAMFe Fe VCAM TNF -α Fe MAKROFAG Fe Fe preživljavanje E. st. bijeg od NF-k. B imunog čišćenja E 2 AROM simptomi bol fibroza COX-2 adhezija invazija P 4 rezist. ERβ PRB F-β -i nt er le uk in implantacija rast PGE 2/PGF 2α angiogeneza neurogeneza i imuni sustav antiapoptoza MMP PRA COX-2 NGF - TG upala proliferacija VEGF citokini FGF FR IGF

ENDOMETRIOZA: raznolikost lezija • površne naslage – peritonej - jajnik • plavo-crvene • crvene – petehije • žuto-smeđe • vezikularne, polipoidne • hemoragične cistice • endometriotične ciste jajnika - endometriomi • invaginacija • gusti čokoladni sadržaj • priraslice • duboka endometrioza – izražena jaka bol • čvorovi prodiru > 5 mm u peritonej • crijevo, m. mjehur, vagina • uz površnu (50%) – uz endometriom (70%)

ENDOMETRIOZA: simptomi ® bolest koja napreduje ® dg. kasni 7 godina • zdjelična bol • menoragija • dismenoreje • iscrpljenost - AUB/HMB • bolna ovulacija 50 -90% • mučnine • dispareunija • napuhnutost • dyschezija • Qo. L ↓ 50 -70%

BOL JE GLAVNI SIMPTOM ENDOMETRIOZE * dismenoreja 80% * dispareunija 50% * duboka ZE 30%

empirijsko liječenje

TIJEK I POSLJEDICE ENDOMETRIOZE • kronična bolest koja napreduje • promjenjeni anatomski odnosi psihosocijalni problemi • fiksirani organi • pritisak na okolinu poslovni – privatni život • lokalno krvarenje – upala • rastuća bol • operacije i recidivi • duboka zdjelična endometrioza • umanjena plodnost – neplodnost pad Qo. L 50% spolna disfunkcija

ENDOMETRIOZA: dijagnoza • anamneza • fizikalni pregled • bolnost • endometriotične lezije – vagina • zadebljanje adneksa, čvorovi u R-V prostoru • laboratorijske pretrage • CA 125 ? • IL-6, ICAM-1 • vizualne pretrage • UZV • kolonoskopija, cistoskopija • MR • laparoskopija – “zlatni standard” uz biopsiju i PHD ag Gn. RH test

LIJEČENJE ENDOMETRIOZE ali bez izliječenja

UPITNA JE OBAVEZA KIRURŠKE (laparoskopske) DIJAGNOZE ENDOMETRIOZE LIJEČI PACIJENTICU NE LEZIJU Vercellini, Best. Proct, 2008. /2014.

LIJEČENJE ENDOMETRIOZE U 2014. KIRURŠKO MEDIKAMENTNO EKSCIZIJA LEZIJA REDUKCIJA BOLI ADHEZIOLIZA REDUKCIJA LEZIJA

LIJEČENJE ENDOMETRIOZE 2014. ENDOMETRIOZA empirijsko dokazana E neplodnost kirurško medikamentno MPO • preoperacijski • postoperacijski produženo progestageni dienogest 3 -6 mj KOK niskodozirani produženo didrogesteron LNG - IUS DNG, LNG DRSP ag Gn. RH • triptorelin • leuprolid • buserelin ostalo sporadično MPA/NETA MEGACE / NOMAC NSAID Danazol Gestrinon I Aromataze

ENDOMETRIOMI: znak su uznapredovale endometrioze • porast učestalosti u 15 godina → 4 puta (Brosens) • kirurgija je temeljna terapija? Argumenti ZA operaciju • poboljšanje simptoma • povišena plodnost – 50% CPR (u 10 mj. ) (Donnez) • dugotrajna E – mutacije – povišen rizik za Ca (Nyhoj) • lakši i uspješniji IVF (Nargund) • nakon operacije – 1 -5 ciklusa IVF • 3 ciklusa kumulativno CPR 70 -80% / kasnije (Ballester) Argumenti PROTIV operacije • odstranjuje se i normalno tkivo jajnika i cortexa (Muzii) • volumen jajnika, AMH, AFC – pad rezerve jajnika • DOR – poseban pad kod obostranih endometrioma • rizik POF • op. nema učinak na CPR uz IVF (Cochrane 2010) • recidivi 30 -40%

ENDOMETRIOMI I KIRURGIJA: utjecaj na uspjeh IVF-a UMANJEN USPJEH IVF-a • endometrioza – dvostruko slabiji CPR Simon, 1994. • endometrioza – OR 0, 46 (0, 28 -0, 74) Barnhart, 2002. ESHRE, 2005. • slabiji rezultat – CPR • obostrano endometriomi – op. – OR 0, 34 (0, 1 -0, 9) Somigliana, 2006. ISTI USPJEH IVF-a • isti uspjeh US National report, 2007. • isti uspjeh Garcia-Velasco, 2008. • prethodna kirurgija CPR OR 0, 92 (0, 61 -1, 38) • kirurgija / bez op. CPR isti Metaanaliza 92 rada, 2009. Cochrane, 2010.

PROGESTAGENI U LIJEČENJU ENDOMETRIOZE ESHRE preporuke WES konsenzus Progestageni prvi izbor u liječenju E Progestageni dokazani u RCT prva crta liječenja • Kanadske i Japanske smjernice – dienogest je učinkovito dugotrajno liječenje • WES konsenzus – novi progestageni dienogest je u prvoj crti empirijskog medikamentnog liječenja Dunselman et al. Johnson et al. Leyland et al. Vercellini - ESHRE quideline, HR, 2014. - WES consensus, HR, 2013. - J. O. G. C, 2010. - N. R. Endocr. , 2014.

MEDIKAMENTNO LIJEČENJE ENDOMETRIOZE 1. linija / odabir PROGESTAGENI DIENOGEST umjerena redukcija E 2 antiproliferativno anovulacije decidualizacija atrofija E imunomodulacija inhibicija MMP anti-inflamatorno anti-angiogenetski

VISANNE: osobine Dienogesta C-19 nortestosteron Estran Dienogest Snažan progestagen Cyanomethyl grupa Snažan antiandrogen % Uterotropni indeks snažnije na endometrij 17 100 Hershberger test 80 7 DNG 5 3 DSG NETA LNG CPA 60 CPA 40 CMDA 20 CMA DRSP DNG

DIENOGEST: mehanizmi učinka na endometriozu Centralni učinci inhibicija gonadotropina - hipoestrinizam Lokalni učinci • inhibira proliferaciju E raznoliki -endokrino-parakrini učinci -apoptoza granuloze ↓ E 2 -agonist P 4 R -zaobilazno MMP-NFk. B-IL -modulira odgovor na estrogene • decidualizacija • atrofija lezija • inhibira upalu R – V receptori E 2 i P 4 • umjereni hipoestrinizam • snažni lokalni anti E 2 efekt • djelotvoran i kod P 4 rezistencije Katsuki, 1998. Shimizu, 2009. Vercellini, 2003. Mc. Cormack, 2010.

VISANNE: ocjena učinkovitosti 1 Redukcija zdjelične boli i ostalih simptoma a) Vizualna analogna skala (VAS) 60 0 mm bez boli bolnost endometrioze 100 mm Najsnažnija bol b) Biberoglu – Behrman skor (B-B skor) c) Global efficacy score 2 Redukcija lezija endometrioze LAPSK • rev AFS / ASRM skora 3 Zadovoljstvo pacijentica i liječnika a) Clinical Global Impressions b) Qo. L SF-36

DIENOGEST: učinak na endometrij D E B Lj I N A E N D O M E T R I J A 11 mm 10 E 2=48 -196 pg/ml 9 8 7 6 E 2=34 -69 pg/ml 5 4 3 2 1 dani 0 10 20 prije liječenja 30 0 10 20 30 40 uz liječenje 50 60 70 80 90 100 Kippling, 2012.

VISANNE/PLACEBO: učinkovitost na bol VAS mm - 45% 60 Simptomi skor 6, 2 1, 8 40 20 SZ Bazalno Placebo Visanne liječenje Schimdler, 2006.

DIENOGEST: ublažavanje simptoma endometrioze % pacijentica bazalno 100 24 tjedna DNG 90 80 75, 9% 70 62, 1% 60 51, 7% 50 40 27, 6% 30 20 10 13, 8% dismenoreja 6, 9% dispareunija zdj. bol Dienogest 2 mg/24 tj. % pac. sa simptomima Kohler, J. GOG. , 2010

VISANNE: učinak liječenja na simptome pacijentice % 100 75 Redukcija 50 -80% 50 zdjelična bol 25 dismenoreja dispareunija PM bol tjedni 0 6 12 LIJEČENJE 24 Kohler, 2010. Harada, 2009.

DIENOGEST: dugotrajna redukcija boli VAS bol 60 0 mm 50 12 60 100 mm 40 30 20 10 tjedni 12 DIENOGEST 2 mg 65 90 Bez Th

VISANNE: antiproliferativni učinak Volumen E implantata mm 3 40 - 60% 30 20 10 Kontrola DNG Danazol Liječenje 24 tj. Buserelin Katsuki, 1998.

VISANNE: redukcija volumena endometrioze liječenje 24 tj. 10 20 - Buserelin Visanne ≥ 25% redukcija volumena 24 tj. th 52 tj. th 76, 9% 30 PACIJENTICA 40 - 46, 1% 84, 7% - 47, 4% 50 % volumena Harada, 2009. Momoeda, 2009.

VISANNE: redukcija endometrioze za 6 mj. r. AFS skor 35 Pacijenti % 100 80 I ST BEZ E 20 60 II ST 40 5 20 III ST Bazalno 6 mj. Nakon 6 mj. 75% pacijentica nema ili minimalno endometrioze Bazalno 6 mj. Kohler, 2010.

VISANNE / LEUPROLIDE ac: redukcija boli 70 Visanne® (n=124) Leuprolide acetate (n=128) 60 ASRM skor VAS (mm)* 50 40 30 VIS TRIPT 20 10 - 85% VIS /TRIPT 0 0 4 8 12 16 Weeks of treatment 20 24 Non-inferior versus leuprolide acetate (P<0. 0001) * mean ± SEM VAS, visual analogue scale. Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010. Dienogest 2 mg isti efekt kao agon Gn. RH Harada, 2009.

Total symptom sign severity (% patients) VISANNE/LEUPROLIDE ac: redukcija simptoma 100 None Mild Moderate Severe Very severe 80 60 Ista učinkovitost 40 20 0 Leuprolide acetate Week 0 Visanne® Missing data not included. Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010. Leuprolide acetate Week 24 Visanne®

VISANNE: redukcija simptoma i znakova endometrioze Global efficacy score 5 simptoma + 2 znaka - 66, 7% 10 9 8 G 7 6 5 S 4 Visanne Buserelin 3 Visanne 2 Buserelin 1 Bazalno tjedni liječenja E 24 tj. Harada, 2009.

LIJEČENJE VISANNOM: kliničko značenje EMPIRIJSKO LIJEČENJE • redukcija MBL / AUB • redukcija boli RECIDIV SIMPTOMA PERIOPERACIJSKO LIJEČENJE • prije operacije • poslije operacije • odgađanje operacije – čekanje na op. KADA JE KIRURGIJA NEMOGUĆA • proširena endometrioza / adenomioza / urotrakt • višestruka obnova bolesti • kontraindikacije za operaciju KOK maskira li razvitak E?

VISANNE: ciklička krvarenja postaju rijetka Broj dana s krvarenjem amenoreja 30% 25 20 38% 15 10 7% 5 1 -3 4 -6 7 -9 10 - 12 MJESECI LIJEČENJA Seitz, 2009.

RAZINA ESTRADIOLA – “terapijski prozor” za endometriozu lezije endometrioze gubitak kosti simptomi optimalna terapijska razina razgradnja kosti osteoporoza v ag Gn. RH 10 20 stimulacija endometrija 30 40 50 60 ESTRADIOL pg / ml 70 80 90 100

VISANNE/agon. Gn. RH ac: učinak na vruće valove Pacijentice s V. V. 60 Dani s V. V. /tj 5 50 4 4 3 30 Triptorelin Leuprolid Ac. 2 20 1 10 Visanne 6 mj. liječenja Visanne 6 mjeseci Cosson, 2002. Strowitzki, 2010.

VISANNE/LEUPROLIDE ac: učinak na osteoporozu - BMD +1 % 0 • Sa ag. Gn. RH povečana resorpcija kosti Visanne MPA -1 -2 Leuprolid Ac. -3 Oralno Depo • Cross. Laps • ag Gn. RH 189 μg/nmol kreatinin • Visanne 7, 6 μg/nmol kreatinin • Dienogest ne mijenja biljege koštane pregradnje • MPA visoka doza - osteopenija -4 BMD 6 mj. liječenja Coudy, 2007. Momoeda, 2007. Strowitzki, 2010.

VISANNE: porast tjelesne težine uz liječenje Porast TT / kg 7 metabolički neutralan 6 + 12 mjeseci liječenja 5 4 6, 5 3 2 1 3, 7 1, 0 1, 1 Placebo Visanne Ag Gn. RH TT 3, 6% 2, 4 KOK NETA 2, 5 mg MPA 50 mg Cuudy, 1996. Vercellini, 2005. Strowitzki, 2010.

VISANNE: nuspojave * 12 -65 tjedana Nuspojave* Placebo Glavobolje Nesanice Akne Mučnine Mastodinia Depresija Debljanje Flatulacije Suhoća rodnice 3, 1% 0 0 1%1% 0 0 0 0 DNG 9% 1, 7% 5, 1% 4, 2% 3, 3% 3, 0% 3, 6% 3, 0% 1, 7% 15% • Nuspojave postaju blage do srednje (15% korisnica) • Trajanjem liječenja su blaže • Rijedak su razlog za odustajanje ag Gn. RH 21, 1% 7, 8% 4, 7% 2, 3% 00 2, 3% 4, 7% 0, 8% 7, 0% 25% Kohler, 2010. Strowitzki, 2010. Seitz, 2009.

VISANNE: kontraindikacije Trudnoća Venska i arterijska tromboza Uznapredovali DM Bolesti jetre Zloćudne bolesti ovisne o steroidima Alergije na sastojke

VISANNE/GESTAGENI: odustajanje - suradljivost 60% % pacijentica odustalo 40 48% Qo. L 63% vrlo zadovoljno 25 12 mj. 20 6 mj. 15, 3% 15 10 9, 5% 5 12 mj. Visanne (n=780) 12 mj. NETA 5 mg MPA 30 mg DANAZOL GESTRINON ODUSTAJANJE OD TH. 30

Z A K LJ U Č C I • Gestagen isključivo istraživan za liječenje endometrioze • Dienogest niske doze 2 mg / dnevno dokazano reducira bol i druge simptome endometrioze • značajno bolje od placeba • podjednako ag Gn. RH • ima brzi i dugotrajan učinak • Reducira volumen i izraženost E. lezija • Može se koristiti dugotrajno uz brzi povratak plodnosti • optimalna priprema za liječenje neplodnosti • Suprotno ostalim lijekovima ne izaziva: • hipoestrinizam – vrući valovi, osteoporoza, suhoća • androgeni efekt • štetne metaboličke promjene • debljanje • Od nuspojava jedino su privremena probojna krvarenja značajnija • Zadovoljstvo pacijentica i liječnika je visoka, a suradljivost oko 90%