Endometrial Hiperplazi Ynetimi Dr Tayfun GNGR Salk Bilimleri

Endometrial Hiperplazi Yönetimi Dr. Tayfun GÜNGÖR Sağlık Bilimleri Üniversitesi Zekai Tahir Burak SUAM

Endometriyal Hiperplazi (EH) • Büyüklük ve şekilleri farklı glandların gland/stroma oranını artıracak şekilde anormal proliferasyonudur • Gland/stroma >%50

Tanı zorlukları • Menstruel siklusta aşırı değişkenlik • Yaş ve hormon seviyesinden etkilenir • Otonom proliferasyon alanları ve fizyolojik değişiklikler • Değişik alanlarda farklı görüntüler

EH ayırıcı tanı • • • Polip Kistik atrofi Kronik nonspesifik endometrit Normal proliferasyon Anovulatuar proliferasyon

Epidemiyoloji • 50‐ 54 yaş en sık • <30 yaş nadir • 50‐ 54 yaş atipisiz EH • 60‐ 64 yaş atipili EH

İnsidans • • Gerçek sıklığı bilinmiyor AUK’da sıklığı %1, 5 Avrupa’da 120. 000/yıl yeni vaka Asemptomatik hastaları taramak için uygun yöntem yok

EH Risk Faktörleri • Menopozda hormon tedavisi (Karşılanmamış östrojenli) • Anovulasyon • Obezite • Östrojen salgılayan tümörler • Tamoksifen tedavisi • Diabet • Nulliparite

EH Koruyucu Faktörleri • • • Multiparite Normal BMI Kombine oral kontraseptif kullanımı Progesteron tedavisi 49 yaşından önce menopoz

Endometrial hiperplazide patogenez Karşılanmamış östrojen Sitolojik atipi negatif Sitolojik atipi pozitif Düzensiz proliferatif endometrium Endometrial intraepitelyal Neoplazi (EİN) Benign Hiperplazi Endometroid adenokanser Mutter 2008.

Kansere İlerleme Riski • Endometrial hiperplazi – Endometrium Ca ile birlikte bulunabilir. (%37) – Endometrium Ca’ya ilerleyebilir. İleri Yaş Obezite Risk Artışı DM Kompleks Hiperplazi Tipi 4 yıl 9 yıl 19 yıl Atipisiz %1, 2 %1, 9 %4, 6 Atipili %8, 2 %12, 4 %27, 5

EH açısından değerlendirilmesi gereken grup • >40 yaş AUK • <40 yaş AUK ve Hiperestrojenik durum • (Anovulasyon, obezite, DM, PKOS) • • • Medikal tedaviye yanıtsız her tür AUK Karşılanmamış postmenopozal ERT PAP Smear’da Atipik glandüler hücre >40 yaş smearde Endometrial hücre varlığı Herediter non‐polipozis kolorektal kanseri olan hastalar

Etyoloji • Anovulatuar siklus – Adolesan – PCOS – Perimenopoz • Endojen aşırı estrojen üretimi – Seks kord stromal tümörler – Konjenital Adrenal Hiperplazi – Obezite • Eksojen estrojen kullanımı • Tmx

• Tamoksifen endometrial patoloji: endometrial polip: endometrial hiper: %67 %11 basit %12 komplex: %3 endometrium Ca: sarkom karsinosarkom %2

Klinik • AUK • Kramp tarzında ağrı • Over tm leri ile birlikte olabilir

Tanı • Servikal sitoloji • Endometriyal sitoloji • Ultrasonografi • Histeroskopi • Biyopsi

Tanı • USG – İki boyutlu; Premenopoz dönemde daha az yardımcı • EH olgularında ortalama 16. 2 mm (1. 4‐ 73) • End. Ca olgularında ortalama 18. 7 mm (5‐ 90) – Postmenopozal dönemde negatif prediktif değeri daha yüksek • Endomet. < 4 mm, kanser olgusu nadir (asemptomatikolgularda yeterli veri yok) – 3 D doppler; intratümöral ve sub endotelyal kan akımı faydalı olabilir

Biyopsi Yöntemleri Endometrial Örnekleme Sensitivite D&C > %90 Aspirasyon biyopsi %90 Pipel biyopsi %83‐ 97 Histereskopik Biyopsi %98 Novak %80‐ 90 Vabra %95‐ 98

Yeterli Örneklem • Pipelle/suction ile %90 yeterli örnek alınabilir • Körlemesine yöntemlerde fokal patolojileri (örn polip) atlama riski daha yüksek • Bu nedenle “benign” sonuçtan sonra persiste eden semptomlarda mutlaka tekrar örnekleme yapılmalı • %4‐ 22 arasındaki kanser olgusunda önceden inceleme yapılmıştır. Dijkhuizen FP, 2000 Trimble CL, 2012 Ronghe, 2010

Endometriyal Örneklem Yöntemleri Pipelle/suction Ø Ø Ayaktan Anestezi gerektirmez Dilatasyon gerekmez Uterin perforasyon riski az Ø (%0. 1‐ 0. 2) Ø Daha kısa zaman Ø Ucuz Ø Yüksek spesifisite %98‐ 10 Ø End Ca için Ø Postmenopozal sensitivite %99. 6 Ø Premenopozal sensitivite %91 D&C Ø Yatan Ø Genellikle genel/Rejyonel A. Ø Hemen daima dilatasyon Ø Perforasyon riski yüksek Ø (%0. 3‐ 2. 6) Ø Daha uzun zaman Ø Maliyetli

D&C Tercih Edilen Durumlar • End Ca şüphesi yüksek hastada yetersiz pipel • Herhangi bir hastada 2 kez yetersiz pipel • Medikal tedavi verilecek hastalar (Fertilite koruyucu tedavi) • Aşılamayan servikal stenoz • Başka bir endikasyon ile HS/LS planlanan hastalar • D&C Histereskopi ile kombine edilirse fokal hastalıkların atlanma riski azalır

Histeroskopi • Diğer modalitelerden daha maliyetli, daha zahmetli • Endometriyal kavitenin görülmesi nedeniyle fokal patolojilerde sensitivite daha yüksek • D&C için anestezi alması planlanan hastalara aynı seansta HS yapılması önerilir • Histeroskopi, tek başına End Bx’ye göre hastaları daha çok tatmin ediyor!!!! Deckardt R, . 2002 Critchley HOD, . 2004

Biyopsi: Dikkat • Eksojen progesteron kullanımı patolojik değerlendirmeyi etkileyebilir • Biyopsiler tedavisiz dönemde ya da kesildikten 2‐ 4 hafta sonra alınmalıdır (çekilme kanamasından sonra)

WHO 1994 • En yaygın kullanılan sınıflama. • Endometriyal karsinomaya progresyon için uyumlu. • • Basit atipisiz Kompleks atipisiz Basit atipili Kompleks atipili (%1) (%3) (%8) (%29) Kurman , Cancer, 1985

WHO 94 kısıtlılıkları • • • EH sınıfları arasında sıralı progresyon yoktur Subjektif, intra ve interobserver varyasyonlar Tekrarlanabilirliği düşük Eş zamanlı kanser atlanabilir Endometriyal karsinogenez ile uyumlu değil

Endometrial Hiperplazi Sınıflamaları 1994 Basit Kompleks WHO Hiperplazi Revize Basit Kompleks Sınıflama Hiperplazi 2000 Yeni Sınıflama Hiperplazi Basit Kompleks Atipili Hiperplazi Endometrial İntraepiteliyal Neoplazi

Sınıflama: EIN sistemi Terim Topografi EH (benign) EIN Fokal‐diffüz Adenoca Fokal‐diffüz Fonksiyonel Tedavi kategori E 2 etkisi Hormonal Prekanser Hormonal‐ cerrahi Kanser Cerrahi

EIN Klonal Kökeni

EIN sistemine göre EH’lerde farklı yaklaşım gerektiren iki kategori 1. Anormal hormonal uyarıya diffüz yanıt veren NORMAL POLİKLONAL endometriyum. ØEH (benign EH) 2. Artmış adenokanser riski ile ilişkili olan ve fokal gelişen MONOKLONAL lezyon ØEIN

D skoru D=0, 6229+(0, 0439 x. VPS)-[3, 9934 xln(SDSNA)]- (0, 1592 x. OSD) VPS = Volume percentage stroma – Gland ve stroma oranı – %55’in altı anormal olup glandlar artmıştır OSD = Outer surface density – Glandların dallanma derecesini gösterir SDSNA = Standard deviation of shortest nuclear axis – Nükleer varyasyon

D skoru • D-skoru; (-4, +4) – ≥ 1 Benign EH (düşük Ca riski) – <1 EIN (yüksek Ca riski) Sensitivite ve NPV %100 Bu skorlama klonalite analizi ile de oldukça paralel sonuçlar verir. • D-skoru ≥ 1 %5 monoklonal • D-skoru <1 %75 monoklonal

EIN tanı kriterleri: objektif kriterler Kriter Yorum D skoru <1 ise EIN, >1 ise EH Boyut Max lineer çap >1 mm Taklit eden lezyon ekartasyonu Sekretuar, polip, rejenerasyon Kanser ekartasyonu Solid alan, kribriform büyüme Mutter GL, 2007

EIN tanı kriterleri: subjektif kriterler Kriter Yorum Yapı Sitoloji Gland>stroma VPS<%55 Diğer endometrium ile sitolojik farklılık Boyut Taklit eden lezyon ekartasyonu Kanser ekartasyonu Max lineer çap>1 mm Sekretuar, polip, rejenerasyon Solid alan, kribriform büyüme

EH tedavisi: Nasıl? • Tedaviyi etkileyen faktörler – Hiperplazi tipi, atipi varlığı – Fertilite arzusu – Yaş – Genel sağlık durumu ve komorbidite – Eşlik eden durumlar: • Obezite, Anovulasyon, Genetik Risk – Hasta tercihi

Reçete edilmemiş E 2

Tedavi seçenekleri • Gözlem • Medikal – Tek ajan – Kombine • Cerrahi

Tedavi Seçenekleri ‐GÖZLEM • Atipisiz hiperplazide denenebilir • 6‐ 12 ayda bir kontrol usg ve bx • Spontan regresyon ilk bir yılda en sık Basit EH Basit atipili EH Kompleks atipili EH Regresyon (%) 72‐ 100 79 94 55 Orba A, 2008

Medikal tedavi • Progestinler – Düşük doz – Yüksek doz • • • OKS Ovulasyon İndüksiyonu LNG RIA Danazol • Aromataz İnhibitörleri – Anastrozol (arimidex) 1 mg – Letrozol (femara) 2, 5 mg • Gn. RH analogları – (Triptorelin) 3, 75 mg/ay • Mifepriston (RU 486) • Tmx • Metformin

Medikal tedavi: Progestinler • Düşük doz (her ay 12‐ 14 gün) – MPA 10‐ 20 mg/gün – Noretindron asetat 5 mg/gün – Mikronize progesteron 200 mg/gün – Megestrol asetat 20‐ 40 mg/gün • Yüksek doz (her ay 21 gün) – MPA 40‐ 100 mg/gün – Mikronize P 300‐ 400 mg/gün – Megestrol asetat 80‐ 160 mg/gün

Progestinler: etki mekanizması • E ve P reseptörleri azalır • 17 BOHSD ve sulfotransferaz enzim aktivitesi artar – E 2‐E 1 dönüşümü • Estrojenle uyarılan onkogenlerin transkripsiyonunun inhibisyonu • Endometriumda mitoz azalır • Santral etki ile LH azalır • Androjenik etki • Apoptoz Janne 0 1981 Medina TP 2005

Progestin tedavisi: etkinlik • İnvitro analizler, biyolojik ölçümler, klinik testler yapılabilir • Yetersiz dozlar endometriumu baskılamazken yüksek dozlarda yan etkiler görülebilir • Progesterona yanıt reseptörle ilgili değil • Progesteron preparatının önemi yok • Endometriumu tam sekretuar faza dönüştürecek dozun tespiti Kaufmann testi olarak bilinir

Progestin Tedavisi (MPA) • Siklik rejim (10 mg. /gün) 12‐ 14 Gün – 7 gün tedavi %81 regresyon – 10 gün tedavi %98 regresyon – 13 gün tedavi %100 regresyon Gambrell RD, 1995

Progesteron Yan Etkiler • • Düzensiz kanama Ödem DVT Depresyon Başağrısı Şişkinlik Meme Ca Riski Progestin Tipi ve Tedavi Şeması Değiştirilebilir

Progesteron Kontraendikasyonları • • • Tromboemboli Ağır Karaciğer yetmezliği Bilinenveya Şüphelenilen prog. Res. (+) meme Ca Nedeni bilinmeyen kanama Kanama Allerji

GÜNCEL PROGESTİN TEDAVİLERİ KULLANIM YOLU ETKEN MADDE DOZ ORAL MPA Megestrol Norethinderon 5‐ 10 mg/gün 40‐ 320 mg/gün 2, 5‐ 10 mg/gün İNTRAMUSKÜLER MPA 150 mg/3 ayda VAJİNAL Progesteron jel Progesteron tablet %4 veya %8 45‐ 90 mg/gün 100‐ 200 mg/gün İNTRAUTERİN Levonorgesterol 52 mg 5 yılda yenileme Armstrong et all 2012

LNG içeren RİA • Sistemik verilenden daha düşük dozda progesteron ile daha potent etki sağlanır • Estrojen ve progesteron reseptörlerinde down regulasyon ile endometrial baskılama • Daha iyi hasta uyumu • 14 ve 20 mcg/gün salınım yapan tipleri var

LNG içeren RİA - atipisiz hiperplazi İntrauterin sistem İzlem (ay) Basit atipisiz hiperplazi syısı Yanıt yüzdesi Scarselli, 1988 Nova‐T® 2‐ 16 24 24 (%100) Vereide, 2003 Levonova®/Mirena® 3 22 22 (%100) Wildemeersch, 2007 Femilis® or Fibroplant® 32 12 12 (%100) Haimovich, 2008 Mirena® 24 15 15 (%100) Varma, 2008 Mirena® 24 96 88 (%92) M. J. Buttini, 2009 Mirena® 79 20 20 (%100) 202 194 (%96)

LNG içeren RİA - atipili hiperplazi İntrauterin sistem İzlem (ay) Atipili hiperplazi Yanıt (%) sayısı Scarselli, 1988 Nova‐T® 12 3 3 (%100) Vereide, 2003 Levonova®/Mirena® 3 4 4 (%100) Wildemeersch, 2007 Femilis® or Fibroplant® 32 8 8 (%100) Bahamondes, 2003 Mirena® 9 1 1 (%100) Varma, 2008 Mirena® 24 9 6 (%66. 7) Wheeler, 2007 Mirena® 6‐ 24 5 5 (%100) Kresowik, 2008 Mirena® 3, 6 1 0 (%0) Qi, 2008 Mirena® 6 2 2 (%100) M. J. Buttini, 2009 Mirena® 6 1 1 (%100)

Oral Progesteron vs. Mirena Hasta Regresyon Rekürrens LNG‐ IUD 209 92 8, 4 Oral Progesteron 96 74 28, 6 Gallos , 2010

Progesteron Tedavisi Takip Atipisiz EH Atipili EH • 3‐ 6 ayda bir biyopsi • Atipi gelişirse/persiste EH durumunda D&C • Kompleks hiperplazide 2 yıl takip • 3‐ 6 ayda bir biyopsiler alınır. • Atipi olgularında etki 9. ayda oluşur • 2 kez üste negatif sonuç sonrası yıllık biyopsiye dönülür. • 6‐ 12 ay sonra atipi devam ederse LNG IUD ile oral P 4 kombine edilebilir • P 4 dozu artırılabilir

Aromataz İnhibitörleri • • • Anastrozol (arimidex) 11 obez postmenopozal hasta 3‐ 12 aylık tedavi protokolü 4 basit EH, 5 kompleks EH, 2 atipili EH SONUÇ: tüm hastalarda endometriyal incelme, atipili 2 hastada atrofi Agorostos 2005

Danazol • • • Etinil testosteron izaksazol derivesi 400 mg/gün 3 ay Postmenopozal atipisiz hastalar Persistans %17 Relaps %8, 4

Tamoksifen • 10‐ 30 mg 6 ay • Atipik formda %50 • Non atipik formda %70 regresyon

Histerektomi • Özellikle atipili olgularda tercih edilir • Subtotal histerektomi önerilmez. • Morselasyon önerilmez. • Atipili Endometrial hiperplazi olgularında kanser oranı % 17‐ 62 • Frozen patoloji imkanı olan yer tercih edilmeli ? • Evreleme cerrahisi yapılabilen yerlerde tedavi yapılmalıdır ?

Atipisiz EH Histerektomi Endikasyonları • Atipi ortaya çıkarsa • Bir yıl tedaviye rağmen düzelmezse (%11‐ 13 Ca) • Relaps olursa • Kanama kontrol edilemezse • Hasta takip ve tedaviyi kabul etmezse

Ooforektomi • Postmenopoz: EVET – Endometrium Ca %5 oranında overlere metastaz yapar. – Akciğer Ca ve tüm nedenler bağlı ölümler • Premenopoz: – Senkron primer ya da metastatik hastalık postmenopozal döneme göre daha fazla – Intraop frozen sonucuna göre karar verilir. – 2. Operasyona bırakılabilir. – Ca saptanırsa BSO ? ? ? – Salpenjektomi eklenmelidir.

Cerrahi tedavi Rezeksiyon&Ablasyon • D&C – non‐atipik <40 yaş – 2 yıl takip ile regresyon %60 – 3 yıl takip ile progresyon %1 • End ablasyon‐rezeksiyon – Non atipik<40 yaş – %60 regresyon, %35 persistans, %5 progresyon • Atipili hastalar uyumlu ise denenebilir – 1‐ 9 yıl takip ile 6/8 olgu amenore – 2/8 olgu TAH Vilos 2002

ACOG ÖNERİLERİ (2015) • EIN terminolojisi atipili endometrial hiperplazi terminolojisi yerine kullanılmalıdır. • Doku örneklemesi için histereskopi ile örnekleme tercih edilmelidir (Gör ve yönet) • Supraservikal histerektomi, morselasyon, endometrial ablasyon tedavi seçeneği olarak kabul edilmez.

ACOG ÖNERİLERİ (2015) • Cerrahi için kontraendikayon durumunda sistemik ya da lokal progesteron tedavisi kanıtlanmamış ancak alternatif tedavi seçeneğidir. • Cerrahisiz tedavide 3‐ 6 ay aralıklarla endometrial örnekleme gereklidir (uygun sıklık kesin olarak bilinmemektedir. )

TEDAVİ • Optimal tedavi süresi İzlem şekli ve Endometrial örnekleme sıklığı Endometrial örnekleme metodu Data Yok • Örnekleme için – Ofis prosedürü (pipel) – D&C (LNG‐IUD yerinde iken örnek alınabilir. ) Medikal Tedavi alan hastalarda endometrial bx. çekilme kanamasından 1‐ 2 hafta sonra yapılmalıdır

SONUÇ Tanıda en iyi yöntem biyopsidir Yönetimde görüş birliği yoktur Yönetimde en önemli faktör atipi varlığıdır Fertilite arzusu varsa yüksek doz P, kombine tedaviler uygulanabilir • Premenopozal atipisiz EH tedavisi hormonaldir, HİSTEREKTOMİ ENDİKASYONU YOKTUR! • •

Teşekkürler