Endokrin neoplazilerin geliim srecinin deerlendirilmesi tan ve izlemde

Endokrin neoplazilerin gelişim sürecinin değerlendirilmesi, tanı ve izlemde genetik algoritmalar

Multiple Endokrin Neoplaziler (Kalıtsal Kanser Sendromları) - Multiple Endocrine Neoplasia 1 (MEN 1) - Multiple Endocrine Neoplasia 2 (MEN 2) -MEN 2 A -MEN 2 B -FMTC - Multiple Endocrine Neoplasia 4 (MEN 4)

Multiple Endokrin Neoplaziler MEN 1 MEN 2 A

Multiple Endocrine Neoplasia 1 (MEN 1) ü Dikkat! (yaşam boyu risk) ü 3 P ü Paratiroid hiperplazi (%95) ü Hiperkalsemi ü Pitüiter adenom (%30) ü Kadınlarda Oligomenore/Amenore ü Erkeklerde seksual disfonksiyon ü Pankreas adenoma (%40) ü Adrenokortikal tümorler (benign, %20 -40) ü Kanser Riskleri ü Timik karsinoid ü Pankreatik Gastrinomas ü Adrenokortikal tümörler (malign, ender)

MEN 1 geni 11 q 13 Protein ürünü: menin ü Nüklear protein ü Jun. D’nin transkripsiyonel aktivasyonununu baskılar. ü ü JUND’nin protein ürünü; AP 1 TF kompleksinin işlevsel komponenti olup hücreyi p 53 bağımlı yaşlanma ve apoptozisten korur. ü İlişkide olduğu diğer proteinler: ü ü ü FANCD 2 Glial fibriler asidik protein NFKB 1 MLL RPA 2 Vimentin

Kalıtsal kansere yatkınlık? Birey, mutasyonlu tek kopyayı ebeveynlerinden birinden alır MEN 1 Maternal gen Paternal gen Germline mutasyon Tüm hücrelerde 1 kopya işlev gören 1 kopya mutant gen bulunmaktadır

İkinci darbe de novo : % 10

MEN 1 mutasyonları

MEN 1 ü OD etkili mutasyonlar ü MEN 1 mutasyonları tek başına MEN 1 tümör tiplerinin 2/3’ünü açıklar üCDKN 1 B (MEN 4)

Neden genetik test? ü Tedavi kararını etkileyebilir ü Korunma seçeneklerini etkileyebilir ü Kişisel risk bilgisi sağlar ü Aile bireyleri için bilgi sağlar

Multiple Endocrine Neoplasia 2 (MEN 2) Kalıtsal, ender ü Üç alt tip ü ü MEN 2 A ü MEN 2 B ü Familial medullar tiroid karsinomu (FMTC) Otozomal dominant ü Etkilenen dokular ü ü Adrenal, paratiroid, tiroid ü RET “gain of function” mutasyonları

MEN 2 klinik spektrumu ü MEN 2 A: (% 70 -80) MTC Feokromositoma Hiperparatiroidi ü MEN 2 B: (% 5) MTC Feokromositoma Perioral ganglionöroma Marfanoid yapı ü FMTC: (% 10 -20) MTC

MEN 2 Tiroid kanserlerinin % 3 -5’i MTC’lerin % 20’si MEN II (MEN IIa, MEN IIb, FMTC) MEN IIa MEN IIb MEN FMTC % 15 %1 %4

RET ü 10 q 11. 2 ü 21 exon üBöbrek ve enterik sinir sistemi gelişimine yardım eder üHücre diferensiyasyonu VE apoptozis üRET null mutasyon doğum sonrası ex

RET ü ü ü Transmembran protein ve RTK Ürogenital sistem ve neural crestte ekspresyonu fazla 3 isoform ü kısa (RET 9), orta (RET 43), uzun (RET 51) Homodimer Ligandları ü GDNF (glial-derived neurotrophic factor) ü neurturin (NTN) ü persephin (PSP) ü artemin

Multiple Endocrine Neoplasia 2 A (MEN 2 A) ü Dikkat! (yaşam boyu risk) üMedullar Tiroid Karsinoma (%90 -100) üOrtalama tanı yaşı: 15 üFeokromositoma (%50) üParatiroid Hiperplazisi (%20 -30)

MEN 2 A Kodonlar Kodon 634 (en kötü) RET aktivasyonu Tümörler Sıklık 630, 634 (exon 11) veya 609, 611, 618, 620 (exon 10) Olguların % 90’ı % 50’si cys arg Ligand-bağımsız dimerizasyon, Dimerler arasındaki disulfid bağının kaybı Feokromositoma, MTC % 100 MTC % 50 Feokromositoma % 20 -30 paratiroid hiperplazisi

Multiple Endocrine Neoplasia 2 B (MEN 2 B) ü Dikkat! üMedullar Tiroid Karsinoma (%100) üFeokromositoma (%50) üMukozal nöromalar üDudak/dil üMarfanoid yapı (%75) 1 yaşına kadar tiroidektomi olmayan bireylerde erken yaşlarda yüksek metastatik MTC riski

MEN 2 B Kodonlar Kodon 918 (en kötü) RET aktivasyonu Tümörler Sıklık 918 (ekzon 16) 883 (ekzon 15)(% 2 -3) % 95 olguda M 918 T Otofosforilasyon Feokromositoma, MTC % 100 MTC % 50 Feokromositoma Ender paratiroid hiperplazi

FMTC ü MEN 2 A ile aynı mutasyonlar ü Ilımlı C hücre hastalığı ü Sporadik MTC : RET somatik mutasyon (olguların % 20)

Tanı ve Tedavi Tanı ü Dizi analizi ü Microarray Tedavi ü Tiroidektomi ü Kemoterapi etkin değil ü RET kinaz aktivitesini inhibe eden ilaçlar ü TKİ: Cabozantinib Vandetanib

RET molecular genetic testing if the pathogenic variant in the family is known: MEN 2 A. should be offered to at-risk children by age five years. FMTC. the same as for MEN 2 A. MEN 2 B. as soon as possible after birth in all children known to be at risk.

Papiller Tiroid Kanseri (PTC) (% 85) § § § % 45 BRAF § %90 V 600 E § TKİ (kategori 2 B) § RAI rezistans § kötü prognostik belirteç % 20 RET /PTC geni füzyonları % 10 -20 HRAS, NRAS, KRAS 12 ve 61. kodon

Foliküler Tiroid Kanseri (FTC) (% 2 -5) § % 50 RAS § en sık NRAS 12 ve 61. kodon § NRAS 61. kodon kötü prognostik belirteç § % 35 -45 PAX 8 -PPARγ 1 füzyon geni