Endokrin kardiovaszkulris sszefggsek Nagy Viktor Semmelweis Egyetem OK

Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniában Budapest, 2004. február 18.

A RAASy 100 éve 1898: Tigerstedt és Bergman: vérnyomásemelő veseextractum (renin) -1936: Goldblatt 1940: Braun-Menedez és Page: reninsubstrat (angiotensinogen-angiotensin) 1952: Simpson: aldosteron fizológiás szerepe 1958: Gross: aldosteron-RASy kapcsolata 1965: Ferreira: bradykinin-RASy kapcsolata 1975: Erdős: ACE 1977: Ondetti, Rubin, Cushman: ACE-gátlók 1988: Carini, Dubica: Agt II. antagonisták

A RAS és a bradykinin rendszer nagyon sémás ábrázolása angiotensinogen kininogen renin kallikrein angiotensin I bradykinin ACE / =kininase II angiotensin II AT 1 AT 2 angiotensin receptorok inaktív peptid

Keringő RAS és az ACE-gátlás 1. A 1 A 2 ACE A 2 aldosteron renin A 2 vazokonstrikció

A RAS és az ACE-gátlás 2. angiotenzin II képzés a lokális RAS-ban alternatív (alternatív enzimek): A 1 A 2 enzimek A 1 AA-AII: tonin ACE t. PA cathepsin-D cimostatin-sensitiv AII-t képző enzim (CAGE) AI-AII: szív eredetű chymase CAGE tripsin peptidase cathepsin-G

A RAS eloszlása agy mvese REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + vese máj érfal AGT + REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + REN + AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + szív REN ? AGT + ACE + AT-1 + AT-2 + tüdő ACE + keringés REN + AGT + A-II + zsírszövet gonadok pancreas placenta

A szöveti RAS jelentősége u az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása jobban korrelál a szöveti ACE-szinttel u alacsony és normális renin hypertoniások is kezelhetők RAS gátlókkal u agy: centrális BP szabályozás (tonus!), só/víz homeostasis u vese: intrarenalis (glomerularis) BP szabályozás, tubularis só/víz homeostasis

RAS metabolizmus 1. A-I (A 1 -10) angiotensinogen NH 2 - Asp. Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His -COOH A-II (A 1 -8) renin A-I (A 1 -10) NH 2 - Asp. Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu A 1 -7 ACE inaktív peptid -COOH ACE A-I (A 1 -10) NH 2 - Asp. Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu -COOH endopeptidase/ACE 2 bradykinin, ANP ACE bradykinin inaktív peptid

RAS metabolizmus 2. angiotensinogen A-II (A 1 -8) NH 2 - Asp. Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His -COOH aminopeptidase A NH 2 - A 2 -8 Arg Val Tyr Ile His Pro Phe aminopeptidase N NH 2 - carboxypeptidase P-A 1 -7 -COOH A 3 -8 Val Tyr Ile His Pro Phe aminopeptidase endopeptidase carboxypeptidase -COOH inaktív peptidek

Metabolitok jelentősége u angiotensin(2 -8) –AT-1, AT-2 – kp. ir. (BP, vasopressin, szomjazás) – keringés (vasoconstrictio) – endokrin (aldosteron, catecholaminok) u angiotensin(3 -8) –AT 1, AT 4 – – u memória? vese, agy érrezistentia csökken fibrosis, hypertrophia plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1) stimulatio angiotensin(1 -7) –AT 1, AT 2 – – vasopressin release, baroreflex control, diureticus, natriureticus bradykinin interactio, endothelium-dependens vasodilatio fibroblast stimulatio, vasc. simaizimsejt növekedés gátlás

Az AII. hatásai a sejtfunkcióra és struktúrára angiotensin II. vazokonstrikció kontraktilitás aldosteron/ ADH release szimpatikus aktiváció kontrakció érrendszer, szív, máj, AT 1 receptor (359 AA. 3. chr. ) secunder messenger DNS myofilamentum sejtnövekedés hypertrophia fibrosis fehérje szintézis agy, vese, mellékvese

AT 1 - receptorokkal közvetített AII. hatások u vazokonstrikció (RBF csökkenés) u aldosteron szintézis/secretio - folyadék/Na-retenció cytotoxikus hatások a myocardiumban u hypertrophia (myocyta ésfokozódás simaizomsejt) endothelinsecretio renalis reninsecretio gátlás u fibrozis (myocardium, érfal) fokozott inotropia u fibroblast hyperplasia superoxidképződés stimulálás u ADH/vasopressin- secretio fokozódás génexpressio változások u sympathicus aktiváció fokozódás prostaglandin-felszabadulás plasminogénaktivátir inhibitor szint növekedés

Az AII. további hatásai angiotensin II. AT 1/2 sejtfüggő AT 2 receptor (363 AA, X chr. ) secunder messenger vazodilatátor ? ? ? ? ? DNS embrionalis szövetek, uterus, endothel antiproliferativ sejt differenciálódás ? (neuron) regeneratio ECmatrix modulatio apoptosis ? agy, mvese, ovarium, myofilamentum

SZISZTÉMÁS RAS (keringő) máj vese JGA LOKÁLIS RAS (szöveti) szív, agy, érrendszer, stb. angiotenzinogén szöveti renin + vese-renin angiotenzin I. alternatív enzimek vese-renin tüdő ACE szöveti ACE angiotenzin II. inaktív bomlástermékek AT 1 -receptor AT 2 -receptor aktív peptidek (AIII, AIV, A(1 -7) ? AT 4 -receptor ? AT(1 -7)-receptor

SZISZTÉMÁS RAS (keringő) máj vese JGA vese-renin béta-blokkolók tüdő ACE LOKÁLIS RAS (szöveti) szív, agy, érrendszer, stb. ) angiotenzinogén renin gátlók szöveti renin + vese-renin angiotenzin I. ACE-gátlók alternatív enzimek szöveti ACE angiotenzin II. inaktív bomlástermékek AT-receptor blokkolók AT 1 -receptor AT 2 -receptor peptid antagonisták ? AT 4 -receptor aktív peptidek (AIII, AIV, A(1 -7) ? AT(1 -7)-receptor

SBP Hgmm DBP Hgmm Vérnyomásváltozások: idő (év) Chlorthalidone-hoz képest: SBP szignifikáns mértékben magasabb az amlodipine csoportban (~1 Hgmm) és a lisinopril csoportban (~2 mm Hg) DBP szignifikáns mértékben alacsonyabb az amlodipine csoportban (~1 mm Hg).

Vérnyomáscontrol az ALHAT tanulmányban -alcsoportelemzés START SBP (+10 mm. Hg) életkor (+10 év) férfiak feketék = SBP + 4 Hgmm 2 -es diabetes dohányzók ASCVD BMI ≥ 30 kg/m 2 előzőleg PCI crea ≥ 140 µmol/l EKG LVH * 0. 5 0. 6 0. 7 0. 8 0. 9 BP control rosszabb 1 1. 2 BP control jobb Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002; 4: 393 -404.

Primer végpont CHD események összesített aránya nem+ CHD és + AMI) . 2 . 16 RR (95% CI) p érték A/C 0. 98 (0. 90 -1. 07) 0. 65 L/C 0. 99 (0. 91 -1. 08) 0. 81 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril . 12 . 08 . 04 0 0 1 2 3 Idő (év) 4 5 6 7

Primer végpont alcsoportanalízis (nem+AMI és +ISz. B) összes 0. 98 (0. 90, 1. 07) összes 0. 99 (0. 91, 1. 08) kor <65 év 0. 99 (0. 85, 1. 16) kor < 65 év 0. 95 (0. 81, 1. 12) kor >65 év 0. 97 (0. 88, 1. 08) kor > 65 év 1. 01 (0. 91, 1. 12) férfi 0. 98 (0. 87, 1. 09) nő 0. 99 (0. 85, 1. 15) férfi 0. 94 (0. 85, 1. 05) nő 1. 06 (0. 92, 1. 23) fekete 1. 01 (0. 86, 1. 18) fekete 1. 10 (0. 94, 1. 28) nem fekete 0. 97 (0. 87, 1. 08) nem fekete 0. 94 (0. 85, 1. 05) diabeteses 0. 99 (0. 87, 1. 13) diabeteses 1. 00 (0. 87, 1. 14) 0. 97 (0. 86, 1. 09) nem diabeteses 0. 99 (0. 88, 1. 11) nem diabeteses 0. 50 Amlodipine jobb 1 2 Chlorthalidone jobb 0. 50 Lisinopril jobb 1 2 Chlorthalidone jobb

Stroke alcsoportanalízis összes 0. 93 (0. 82, 1. 06) összes 1. 15 (1. 02, 1. 30) kor < 65 év 0. 93 (0. 73, 1. 19) kor < 65 év 1. 21 (0. 97, 1. 52) kor > 65 év 0. 93 (0. 81, 1. 08) kor > 65 év 1. 13 (0. 98, 1. 30) férfi 1. 00 (0. 85, 1. 18) nő 0. 84 (0. 69, 1. 03) férfi 1. 10 (0. 94, 1. 29) nő 1. 22 (1. 01, 1. 46) fekete 0. 93 (0. 76, 1. 14) nem fekete 0. 93 (0. 79, 1. 10) nem fekete 1. 00 (0. 85, 1. 17) diabeteses 0. 90 (0. 75, 1. 08) diabeteses 1. 07 (0. 90, 1. 28) nem diabeteses 0. 96 (0. 81, 1. 14) 0. 50 Amlodipine jobb 1 2 Chlorthalidone jobb fekete 1. 40 (1. 17, 1. 68) nem diabeteses 0. 50 1. 23 (1. 05, 1. 44) 1 Lisinopril jobb 2 Chlorthalidone jobb P =. 01 for interaction

Kombinált CVD alcsoportanalízis összes 1. 04 (0. 99, 1. 09) összes 1. 10 (1. 05, 1. 16) kor < 65 év 1. 03 (0. 94, 1. 12) kor < 65 év 1. 05 (0. 97, 1. 15) kor > 65 év 1. 05 (0. 99, 1. 12) kor > 65 év 1. 13 (1. 06, 1. 20) férfi 1. 04 (0. 98, 1. 11) nő 1. 04 (0. 96, 1. 13) fekete férfi 1. 08 (1. 02, 1. 15) nő 1. 12 (1. 03, 1. 21) 1. 06 (0. 96, 1. 16) fekete 1. 19 (1. 09, 1. 30) nem fekete 1. 04 (0. 97, 1. 10) nem fekete 1. 06 (1. 00, 1. 13) diabeteses 1. 06 (0. 98, 1. 15) diabeteses 1. 08 (1. 00, 1. 17) nem diabeteses 1. 02 (0. 96, 1. 09) nem diabeteses 1. 12 (1. 05, 1. 19) 0. 50 Amlodipine jobb 1 2 Chlorthalidone jobb 0. 50 1 Lisinopril jobb 2 Chlorthalidone jobb P =. 04 for interaction

Szívelégtelenség alcsoportanalízis összes 1. 38 (1. 25, 1. 52) összes 1. 20 (1. 09, 1. 34) kor < 65 év 1. 51 (1. 25, 1. 82) kor < 65 év 1. 23 (1. 01, 1. 50) kor > 65 év 1. 33 (1. 18, 1. 49) kor > 65 év 1. 20 (1. 06, 1. 35) férfi 1. 41 (1. 24, 1. 61) nő 1. 33 (1. 14, 1. 55) fekete férfi 1. 19 (1. 03, 1. 36) nő 1. 23 (1. 05, 1. 43) 1. 47 (1. 24, 1. 74) fekete 1. 32 (1. 11, 1. 58) nem fekete 1. 33 (1. 18, 1. 51) nem fekete 1. 15 (1. 01, 1. 30) diabeteses 1. 42 (1. 23, 1. 64) diabeteses 1. 22 (1. 05, 1. 42) 1. 33 (1. 16, 1. 52) nem diabeteses 1. 20 (1. 04, 1. 38) nem diabeteses 0. 50 Amlodipine jobb 1 2 Chlorthalidone jobb 0. 50 Lisinopril jobb 1 2 Chlorthalidone jobb

Responderek és átlagos gyógyszerszám az ALLHAT-ban 50% 27% 55% 58% 62% 65% 66% 1/3 1 szer 2/3 2 szer Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002; 4: 393 -404

Hypertoniás betegek és a vérnyomáscsökkentők felosztása u u volumen hypertonia rezisztencia hypertonia PRA < 0, 65 ng/ml/h direkt reninszint <5 µU/ml dominálóan Na-volumen mediált hypertonia Na-volumen tényező csökkentése: u – – diureticum, spironolacton, alfablokkoló, Ca. A u u u PRA > 0, 65 ng/ml/h direkt reninszint >5 µU/ml dominálóan RAS mediált hypertonia RAS blokkolás: – ACE-gátló, – ARB, – BBl

A hypertonia kezelésének algoritmusa KÖTELEZŐ VÁLASZTÁS NINCS HYPERTONIA 1. Std. elsőnek ajánlott: thiazidok figyelembe vehető: ACE-i, ARB, BBl, Ca. A, kombináció CÉLVÉRNYOMÁS? RR < 140/90 Hgmm RR < 130/80 Hgmm, ha DM , chr. vesebaj HYPERTONIA 2. Std. elsőnek ajánlott: 2 szer kombinációja thiazid és ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, vagy Ca. A Dózis? Kombináció? Konzilium JNC-7. 2003.

thrombocyta macrophag endothel EDHF vascularis simaizom serotonin hypoxia TGFβ ACh NO inzulin thrombin keringő AII bradikinin PGI 2 RELAXÁCIÓ vasodilatatio alvadásgátlás antiadhesio oxy-LDL ADP NAdr feszülés O 2 - TXA 2 PGH 2 ET-1 AKTIVÁCIÓ vasoconstrictio véralvadás adhesio AII

thrombocyta hypertonia diabetes mellitus dyslipidaemia dohányzás PDGF aktiváció nagy nyírófeszültség hyperglycaemia emelkedett LDL-szint nagy NADPH-oxidáz szint endothel NO vascularis simaizom macrophag oxigén-szabadgyökök oxidált LDL ICAM NO NO TGFβ AII VCAM MCP-1 O 2 - TXA 2 PGH 2 habos sejt ET-1

intima normális artéria falvastagodás/ plakk átalakult macrophagok („habos sejtek”) endothelium stenosis plakkruptura simaizom sejtek kialakuló thrombus lymphocytás beszűrődés media calcium és choleszterin kristályok

L-arginin citrullin NH 2 C NH O 2 H 2 O C O NH NH (CH 2)3 HC NH HC COOH szintézis serkentés: nebivolol ARB NH COOH NO-szintáz A II gátlás: ACE-i ARB NADPH-oxidáz O 2 + elektrontranszfer NO peroxinitrit antioxidáns hatás: szuperoxid-anion carvedilol, doxasosin calciumantagonisták

Köszönöm megtisztelő figyelmüket!