EMULSIONES LIPDICAS Prof Dr Abelardo Garca de Lorenzo

EMULSIONES LIPÍDICAS Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

LÍPIDOS PARENTERALES características generales

o 1679 ¿ 1712? . William Courten of Montpellier. iv. Perro o 1869. Wentzel & Perco. sc. Humanos o 1873. Edward M. Hodder. iv. Humanos o 1926. Saxl & Donath. iv. Animales y Humanos o 1920 s Nomura & Yamakawa. iv. Humanos o 1920 -50: algodón, soja, cártamo. .

1974 (935 pp)

1950 s. Wretlind. iv. Humanos Intralipid

Fuente (o fuentes) de grasa Solvente Emulsionante

§ § § Aceite de: soja (LCT poliinsat), coco (MCT), girasol (LCT poliinsat), cártamo (LCT poliinsat), oliva (LCT monoinsat), w-3 (LCT poliinsat) Fosfolípidos de la yema de huevo: agente emulsificante Glicerol: isotonizar (= plasma) Similares a los QM endógenos en tamaño pero no en composición Relación fosfolípido / TG Razón w 6: w 3

¿ que hemos aprendido ?

üNUTRICIONAL § Fuente calórica, Alta energética § AGEs § Vitaminas liposolubles

Aporte diario Infusión en 24 horas Mezclas tres-en-uno Razón HC: Lípidos = 60: 40 a 75: 25

Situación Dosis máxima Prematuro Pediátrico 3 g/kg/d 2, 5 g/kg/d Adulto 2 g/kg/d 30 % de las calorías totales Crítico 1, 5 g/kg/d

¿ que mas hemos aprendido ?

ü FUNCIONAL § Membranas celulares (composición y estructura) § Actividad enzimática § Función de transporte § Actividad y especificidad en los receptores

§ Cambian la composición de los fosfolípidos de membrana, membrana y por ende, su fluidez (unión citocina-receptor + activación de proteinas G) § La alteración de la razón Fosfolípidos/Ácidos Grasos cambia la naturaleza del substrato para las acciones de la fosfolipasa A 2 y C

ü REGULACIÓN § Eicosanoides (inflamación, caquexia) § Expresión génica: • • Lipogénesis Glucolisis Genes de respuesta precoz Genes para medidores inflamatorios (NF-k. B)

Las grasas ejercen su efecto inmunomodulador influyendo: § la capacidad celular de producir citocinas y § la capacidad de los tejidos diana de responder a ellas

LIPIDOS iv. Resumen práctico Función: • • Fuente de energía concentrada, sin aumento de osmolalidad Componentes estructurales de las membranas Previenen el déficit de AGE Aporte de vitaminas liposolubles Dosis : • 20 -50 % Kcal/día (1, 0 – 2 g/Kg /día, máx 2. 5) • 3 - 4 % del VCT como AGE Exceso: • Alteraciones de la Inmunidad y bloqueo SER • Función Pulmonar: poliinsaturados ( 6/ 3)

Pero …. . no son perfectas

Exceso de Ácido Linoléico (AA) Alto Contenido en Fosfolípidos No Col Esterificado, poco Col Libre Bajo aporte de vit E No Apoproteinas

§ Exceso de Ácido Linoléico (AA) § Alto Contenido en Fosfolípidos No Col. Esterificado, Poco Col. Libre § Bajo aporte de vit E No Apoproteinas

1ª Generación LCT Soja o Cártamo-Soja Intralipid y similares (Soyacal …. , Isolipid …)

García de Lorenzo A, Culebras JM. Ácido linoléico y sistema inmune. Controversias sobre las emulsiones lipídicas Nutr Hosp 1992; 7: 377 -87

Membrane Pool (PL) F 2 -isoprostanes Metabolic Pool (TG, FFA) 18: 2 n-6 18: 3 n-6 20: 3 n-6 Cyclo-oxygenase 20: 4 n-6 Lipoxygenase PGE 1 PGI 2 PGE TXA 2 2 LT 4 HETES

Sobrecarga de ac. araquidónico • Excesiva producción de PGE 2: – – Menor proliferación y migración de linfocitos-T Inhibe las células NK naturales Activa el entramado de células supresoras Reduce la función de macrófagos peritoneales • Excesiva producción de LKT 4: – Incrementa adhesión y quimiotaxis de neutrófilos • Aumento de hidroxi-eicosatetraenoico: – Inhibe la proliferación linfocitos T

1ª Generación 2ª Generación Objetivo: LCT Soja o Cártamo-Soja w-6 AGCL MCT/LCT-vit E MCT/LCT ST

LÍPIDOS INTRAVENOSOS ¿ SOLO MCT ? • No suministra AGE • Oxidación excesivamente rápida • Saturación de la Albúmina • Acidosis y Cetosis • Elevados niveles en plasma de MCFA • Toxicidad neurológica (octanoato)

LÍPIDOS INTRAVENOSOS mezcla física LCT-MCT: desventajas • Hidrólisis preferente de MCT • Rápida liberación de MCFA en plasma • En cirrosis, elevación de MCT en plasma • Efecto inhibitorio sobre oxidación de LCT • Depleción de vit K (HPN)

OXIDACIÓN MCT y LCT Siempre más rápida la de los MCTs x -oxidación mitocondrial (carnitina) ( tóxico de AGCM + acidosis) Siempre más lenta la de los LCTs (acumulación relativa de w 6, mayor índice de reesterificación hepático y almacenamiento tisular de lípidos no oxidados)

VENTAJAS EN LA OXIDACIÓN ENDÓGENA [ igual familia y/o estructuración ] Una velocidad vs Dos velocidades Miles JM et al. Metabolic and neurologic effects of an intravenous. MCT emulsion JPEN 1991; 15: 37 -42 Hallberg D. Elimination of exogenous lipids from the bloodstream. Acta Physiol Scand 1965; 65(S): 1 -23

Similitud al quilomicrón (concentradas)

Safety and metabolic tolerance of a concentrated long-chain triglyceride lipid emulsion in critically ill septic and trauma patients García de Lorenzo A, López J, Planas M, Chacón P, Montejo JC, Bonet A, Ortiz C, Sánchez JM, Ordóñez J, Acosta J, Grau T, Jiménez FJ JPEN 2003; 27: 208 -15

2ª Generación Objetivo: 3ª Generación w-6 AGCL MCT/LCT-vit E MCT/LCT ST Objetivo: w-6 peroxidación LCT/n-9 Similitud al quilomicrón (concentradas)

Clin. Oleic: • Peroxidación • Acidos grasos • Inflamación

SFA < MUFA < PUFA SFA: no doble enlace MUFA: ácido oléico (un doble enlace solamente) PUFA: linoléico, a-linolénico, MCT (muchos dobles enlaces)

Vitamina E (tocoferoles y tocotrienoles) Isomeros a-tocopherol potencia biológica oleico 1. 00 b-tocopherol 0. 49 g-tocopherol 0. 10 d-tocopherol soja 0. 03 a-tocotrienol 0. 29 b-tocotrienol 0. 05 g-tocotrienol - d-tocotrienol -

Tocopherol isoforms in parenteral lipid emulsions. Clin Nutr 2002; 21: 417 -22 Recomendations 0, 5 mg alfa-tocopherol/g PUFA (The British Nutrition Foundation)

Peroxides formation in TPN bottles There is a strong evidence that alfatocopherol supplementation above natural concentrations may have a pro-oxidant effect upon lipid emulsions, demonstrated by an increase of peroxides in vitro Limit: 160 mg/l Mühlebach et al. Nutrition 1988; 14: 179 -85

COMPARACIÓN DE EMULSIONES LIPÍDICAS CON LECHE MATERNA: Relación proporcional de ácidos grasos mono y poliinsaturados INTRALIPID CLINOLEIC Ac oleico Ac linolénico LECHE MATERNA Porcentaje 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Susan E. Carlson et al. Am. J. Clin. Nutr. 1986; 44; 798 -804

PATRÓN DE ACIDOS GRASOS (%) Dieta habitual Clin. Oleic Intralipid Lipofundina/ Structolipid AGPI 25 20 60 30/40 AGMI 50 65 20 10/14 AGS 25 15 20 60/46

n-9 18: 1 n-9 (oleico) 18: 2 n-9 20: 3 n-9 (eicosatrienoico) 22: 3 n-9 22: 4 n-9 No: PG, LT, TX

ELONGATION AND DESATURATION OF FATTY ACIDS

Position paper of the ESICM Working Group on Nutrition and Metabolism. Metabolic basis of nutrition in intensive care unit patients: ten critical questions Biolo G, Grimble G, Preiser JC, Leverve X, Jolliet P, Planas M, Roth E, Wenerman J, Pichard C. ESICM Working Group on Nutrition & Metabolism Intensive Care Med 2002; 28: 1512 -20

4ª Generación Objetivo: Balance w 6: w 3 MCT/LCT/w 3

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN Ácido Linoléico y Ácido linolénico n-6 linoléico n-3 linolénico araquidónico eicosapentanoico Tx. A 2 LTB 4 -LTC 4 -LTD 4 PG 2 -PGI 2 Tx. A 3 LTB 5 -LTC 5 -LTD 5 PG 3

Influencia de un cociente 3 : 6 adecuado sobre SIRS y CARS 3 : 6 bajo (exceso de 6) 3 : 6 alto (balance de 3 : 6) Mayer K, Akt. Ernähr-Med 30 (2005) 298 -303

… mientras los ácidos grasos omega-3 se ha asociado con el concepto de "inmunonutrición", su efecto directo sobre la proliferación de las células inmunes es de inhibición mas que de estimulación Y Carpentier. 2001

… mientras los ácidos grasos omega-3 se ha asociado con el concepto de "inmunonutrición", su efecto directo sobre la proliferación de las células inmunes es de inhibición mas que de estimulación Sin embargo, cuando una excesiva producción de prostaglandinas derivadas del AA causa una deficiente respuesta inmune, se puede conseguir -por vía indirecta - una mejoría con ácidos grasos omega-3, a través de la modificación del balance de eicosanoides Y Carpentier. 2001

4ª Generación Objetivo: Balance w 6: w 3 MCT/LCT/w 3 5ª Generación Objetivo: peroxidación Balance w-6: w-3 MCT/LCT/w 3/w 9

§ Soja: ácidos grasos esenciales, energía § MCT: energía, hidrolización, oxidación, radicales libres de O 2 § Oliva: peroxidación, efecto neutro inmunitario -inflamatorio § Pescado: ácidos grasos esenciales, inflamación, vasodilatación, agregación, cardiovascular

¿ que estamos buscando ?

§ EPA-DHA membranas celulares § w 6: w-3 § dobles enlaces § energía rápida § AGEs + vit E § Aclaramiento § Función hepática (PL/Apo. A ) 1 § Inmunidad-Inflamación (EPA/AA –> LTB /LTB ) 5 4

EVOLUCIÓN (García de Lorenzo A) § Convencional § Aporte reducido de PUFAS § Patrón específico de AGs § Mayor aporte de tocoferol § Mayor similitud con el quilomicrón

Futuro