Elimination des mdicaments Alain BousquetMlou Fvrier 2020 Elimination
Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2020
Elimination des médicaments clairance totale ou corporelle Organisme clairance hépatique Foie Biotransformations Excrétion biliaire clairance rénale Reins Excrétion urinaire 2
La clairance totale ou clairance corporelle 3
La clairance concentrations 100 90 80 Vitesse de décroissance des concentrations 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 temps 60 80 100 4
La clairance n Définition (1) : constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Clairance = vitesse d'élimination concentration • vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = d. X / dt C(t) 5
La clairance n Définition (2) : La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination 6
La clairance n Dimension • La clairance a la dimension d'un débit • Elle s'exprime en : m. L. min-1 ou L. h-1 7
La clairance http: //www. icp. org. nz/icp_t 1. html click 8
La clairance n Méthode de mesure (1) : Cl totale = Dose iv / AUC(plasma, sang) ! une administration IV est requise 9
La clairance n Méthode de mesure (2) : concentrations 100 90 AUC(plasma, sang) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 temps 60 80 10
La clairance n (1) Définition : n (2) Méthode de calcul : n (3) Modèle de clairance : 11
Un modèle général pour la clairance 12
Un modèle général pour la clairance n Modélisation de la vitesse d’extraction Organe épurateur 13
Un modèle général pour la clairance n Normalisation de la vitesse d’extraction 1. par rapport à la vitesse d'entrée : 1 Organe épurateur 1 -E E 14
Un modèle général pour la clairance n Normalisation de la vitesse d’extraction 2. par rapport à la concentration d'entrée : Organe épurateur 15
Un modèle général pour la clairance n Modélisation de la clairance corporelle Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres) 16
Un modèle général pour la clairance n La valeur maximale d’une clairance est un débit sanguin physiologique n Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale ¨ n c’est-à-dire par le calcul du coefficient d’extraction Une capacité d’extraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces 17
Comparaison interspécifique des clairances Mammifères q Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire Inhalation exhalation Echanges gazeux Poumon Perfusion lente Perfusion rapide Ingestion Tissu adipeux Estomac Rein Intestin Foie Fèces Urine Métabolisme 18
Comparaison interspécifique des clairances Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 120 -100 86 80 75 55 40 37. 5 27. 5 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 60 -50 43 19
Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance t 1/2 = Ln 2 . Vd Cl. TOTALE Distribution Clairance demi-vie importante forte faible identique 20
Utilisation de la clairance corporelle 21
Utilisation de la clairance corporelle n La détermination d’une dose 22
n La détermination d’une dose Déterminée par des études de pharmacodynamie Dose journalière Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines 23
Doses et clairance http: //www. icp. org. nz/icp_t 1. html click 24
Extrapolation interspécifique des posologies Des paramètres physiologiques différents Débit cardiaque (ml/kg/min) 244 146 120 -100 86 80 75 55 40 37. 5 27. 5 54 36 25 Des valeurs de clairance différentes, à capacités d’extraction identiques = 100% Clairance (ml/kg/min) 122 73 60 -50 43 Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/m. L Dose /24 h (mg/kg) 176 105 86 -72 62 58
Utilisation de la clairance corporelle n La détermination d’une dose n L’adaptation individuelle des posologies n L’extrapolation interspécifique des posologies n Quelle première dose chez l’Homme ? ( « First dose in man » ) 26
Les principes de l’extrapolation de doses n n Espèce 1 : la dose est connue (population de référence) Espèce 2 : la dose est inconnue Hypothèse de l’ajustement basé sur la clairance : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets 27
Hypothèse : une exposition similaire assure l’obtention des mêmes effets n Passage de l’animal à l’Homme 28
Extrapolation interspécifique des doses n Passage de l’animal à l’Homme n Que faire quand on ignore la clairance pour l'espèce cible ? Þ Approche allométrique 29
Allométrie : Des similitudes … q Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire Inhalation exhalation Echanges gazeux Poumon Perfusion lente Perfusion rapide Ingestion Tissu adipeux Estomac Rein Intestin Foie Fèces Urine Métabolisme 30
Allométrie : … et des différences de format Baleine bleue: >108 g Eléphant: 106 -107 Musaraigne 2 g 31
Allométrie : … et des différences de format q L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie 32
Une relation allométrique pour un paramètre Log clairance = a + b Log Poids clairance = constante x Poidsb ? Log Poids 33
Extrapolation interspécifique des doses 34
Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers 35
Extrapolation interspécifique des doses n Loi des surfaces (doses exprimées par m 2) ¨b = 0. 67 ¨ extrapolation de la première dose chez l’Homme ¨ standardisation des doses en cancérologie, en pédiatrie (intraspécifique) 36
Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses n Ajustement de doses par le rapport des clairances : Þ à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale VIDAL 2011 Médicaments DIGOXINE NATIVELLE® Créatininémie (en µmol/l) Azotémie (en mmol/l) Multiplier la dose d'entretien par 70 à 100 8 à 17 0, 6 101 à 200 17, 1 à 25 0, 3 201 à 400 25, 1 à 33 0, 15 37
Remarque : Extrapolation intraspécifique des doses n Ajustement de doses par le rapport des clairances : Þ à la base des adaptations de posologies aux caractéristiques physiopathologiques des patients : ex : insuffisance rénale Þ à la base des études de pharmacocinétique de population : identifier les caractéristiques individuelles associées à des variations de la clairance et quantifier ce lien 38
De la clairance corporelle aux clairances d’organes 39
Inhalation exhalation Echanges gazeux Poumon Perfusion lente Perfusion rapide Ingestion Tissu adipeux Estomac Rein Intestin Foie Fèces Urine Métabolisme 40
De la clairance corporelle aux clairances d’organes n Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle n Les clairances hépatique et rénale sont additives 41
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