Eliminasjon av legemidler irreversibelt tap av legemiddel fra

Eliminasjon av legemidler = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen • Metabolisme • Ekskresjon • Nyrer • Galle • Lunger FRM 1210 Hege Christensen 25. 02. 04

Legemiddel metabolisme • biologisk omdannelse/endring av stoffer • metabolisme innebærer som regel at stoffene blir mer hydrofile • hydrolytiske enzymer (uspesifikke esteraser og amidaser, proteaser, peptidaser), cytokrom P 450 enzymer • detoksifisering • fase 1 reaksjoner: -> endring i legemidlets primære struktur • fase 2 reaksjoner: -> konjugering av legemidlet (evt. fase 1 -metabolitten) med endogent substrat

Metabolisme av Diazepam (Stesolid®, Valium®, Vival®) CH 3 O N Fase 1 C Cl C CH 2 N Fase 1 O NH Cl C N CH 3 O N C CH 2 Diazepam Fase 1 NH Cl C CH OH Tenazepam C N N Fase 1 O Nordazepam C Cl C CH OH Oxazepam Fase 2 O O NH Cl C N NH C CH O sulfat Cl C N C CH O glukuronid

Fase 1 reaksjoner Cytokrom P 450 (CYP) enzymer Celle M ER CYP LM MTK Kjerne LM = legemiddel M = metabolitt cyto = celle krom = farge P 450 = enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm ER = endoplasmatisk reticulum MTK = mitokondrium

Cytokrome P 450 enzymsystemet • superfamilie • ulik aminosyre-sekvens, ulik regulering ved inhibitorer og inducere og ulik substratspesifisitet • 17 genfamilier i menneske • CYP 1, 2, 3 = familier • CYP 3 A = subfamilie • CYP 3 A 4 = isoenzym

Subfamilie CYP 1 A CYP 2 C CYP 2 D CYP 2 E CYP 3 A Isoenzymer 1 A 2 2 C 9 og 2 C 19 2 D 6 2 E 1 3 A 4

CYP 3 A 4 zolpidem (Stilnocht®) zopiklon (Imovane®) alprazolam (Xanor®) buspiron (Buspar®) midazolam (Dormicum®) buprenorfin (Temgesic®) fentanyl (Durogesic®) metadon (Metadon®) erytromycin (Abboticin®) klaritromycin (Klacid®) itrakonazol (Sporanox®) ketokonazol (Fungoral®) nefazodon (Nefadar®) indinavir (Crixivan®) ritonavir (Norvir®) amlodipin (Norvasc®) diltiazem (Cardizem®) felodipin (Plendil®) nifedipin (Adalat®) verapamil (Isoptin®) atorvastatin (Lipitor®) lovastatin (Mevacor®) simvastatin (Zocor®) ergotamin (Anervan®) loratadin (Clarityn®) terfenadin (Teldanex®) ebastine (Kestine®) etosuksimid (Zarondan®) klonazepam (Rivotril®) karbamazepin (Tegretol®) ciklosporin (Sandimmun®) takrolimus (Prograf®) cisaprid (Prepulsid®) repaglinid (Novonorm®) sertralin (Zoloft®) sildenafil (Viagra®) teofyllin (Teo-Dur®)

Simvastatin: påvirkning av erytromycin Cmax AUC Placebo 3, 0 25, 5 (± std. av) ± 3, 4 ± 38, 1 Erytromycin 15, 2 100 (± std. av) ± 11, 2 ± 82, 5 %-økning 500 400 (range) (300 -2300) (50 -3300) Clin Pharmacol Ther 1998 (64)

CYP 2 D 6 hydrokodon (Hydrokon®) kodein (Paralgin Forte®) tramadol (Nobligan®) paroxetin (Seroxat®) fluoxetin (Fontex®) terbinafin (Lamisil®) kinidin (Systodin®) ritonavir (Norvir®) amiodarone(Cordarone®) flecainide (Tambocor®) mexiletin (Mexitil®) karvedilol (Kredex®) metoprolol (Selo. Zok®) propranolol (Inderal®) haloperidol (Haldol®) klozapin (Leponex®) amitriptylin (Sarotex®) risperidon (Risperdal®) ® perfenazin (Trilafon®) klomipramin (Anafranil ) nortriptylin (Noritren®) tioridazin (Melleril®)

P 450 og biologisk variasjon • Artsforskjeller • Interindividuell variasjon hos menneske • Genetisk polymorfisme • CYP 2 D 6 Poor metabolisers (PM) Extensive metabolisers (EM) Intermediære (IM) Ultraraske (UEM) • Miljøfaktorer • Grapefrukt juice • Sigarettrøyk

Individuelle variasjoner genetisk betingede variasjoner CYP 1 A 2 CYP 3 A 4 CYP 2 E 1 CYP 2 C 9 CYP 2 D 6 CYP 2 C 19 miljøbetingede variasjoner Genetiske forskjeller -> polymorfisme (”flere former”) - oppstått pga. mutasjoner i gener som koder for enzymer - sakte metaboliserere - ”poor metabolisers” (PM) - raske metaboliserere - ”extensive metabolisers” (EM) Europa Japan PM CYP 2 D 6 5 -10% <1 % PM CYP 2 C 19 2 -6% 20%

CYP 2 D 6: kodein (Paralgin Forte®) Kodein hostestillende CYP 2 D 6 Morfin (O-demetyl-kodein) fase II Morfin-6 -glukuronid smertestillende

CYP 2 D 6: paroxetin (Seroxat®) Plasmakonsentrasjon ”PM” ”EM” Dose

Metabolisme interaksjon: Økt effekt av ß blokkere CYP 2 D 6 Hemmere Metoprolol (Selo-Zok®) Propranolol* (Inderal®) CYP 2 D 6 Kinidin Cimetidin Timolol (Blocadren®) Fluoxetin * også substrat for CYP 1 A 2 og CYP 2 C 19 Fluvoksamin Paroxetin Atenolol (Tenormin®) non-CYP Klinisk utfall bradykardi, svimmelhet, kalde hender og føtter, tretthet, søvnforstyrrelser, tremor

Farmakokinetiske interaksjoner - metabolisme • har man et legemiddel som kan skape/skaper interaksjoner - ved enzymhemming - ved enzyminduksjon • har man et legemiddel som kan bli/blir utsatt for interaksjoner - kons. lm. ( kons. hvis prodrug) - kons. lm.

Enzymhemning (inhibisjon) Hemmer kan være: A. Kompetitiv - flere substrater (legemidler) konkurrerer om det aktive (katalyserende) setet på enzymet B. Non-kompetitiv - hemmeren binder seg til andre deler av enzymet enn det aktive setet (inaktiverer enzymet)

Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): inhibisjon non-kompetitivt B A A ”taperen havner i kø” ”un-fair” CYP A B A CYP B MB A=legemiddel A b=legemiddel B MB=metabolitt av legemiddel B B

Enzyminduksjon • økt syntese av enzym pga. eksponering for visse l. m. • rifampicin, karbamazepin, etanol • autoinduksjon - induserer metabolismen av andre l. m. og selv • glucokortikoider og antiepileptika - CYP 3 A 4 • polysykliske aromatiske hydrokarboner - CYP 1 A

Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): induksjon LM P CY LM LM CY P P CY LM induksjon positiv feed-back LM LM CY P CYP LM LM CY P LM LM LM CY LM P CY LM LM CYP LM P CY • tar tid (dager -> uker) • reversibelt LM P CY

Tarm Biotilgjengeligheten begrenses av: • absorpsjon • nedbrytning (metabolisme) i tarm/lever før legemidlet når systemisk kretsløp (presystemisk/første-passasje metabolisme) Lever Systemisk sirkulasjon

Fase II metabolisme (konjugering) • kovalent kobling (konjugering) av et substrat med et endogent ko-substrat -> reaktive grupper: eks. -OH, -COOH, -NH 2 og -SH -> meget bred substratspesifisitet • detoksifisering • både eksogene (eks. legemidler) og endogene substrater • kan skje etter en oksidativ fase I reaksjon • fase II metabolitter ofte svært hydrofile -> urin/galle -> sjelden farmakologisk aktive (unntak morfin-6 -glukuronid)

Fase II reaksjoner Type reaksjon Ko-substrat Enzym familie Glukuronidering UDP-glukuronid UDP-glukuronosyltransferase Sulfatisering PAP-sulfat PAP-sulfotransferase Glutationisering Glutation-Stransferase UDP = uridin-di-phosfat PAP = 3´-phosfo-adenosin- 5´-phosfat

Fase II reaksjoner