Elettrofisiologia del cuore Cellule differenti Potenziali dazione differenti

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Elettrofisiologia del cuore Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti

Elettrofisiologia del cuore Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti

Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d’azione cardiaci Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale

Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d’azione cardiaci Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta Propagazione tra le cellule Sincizio elettricamente accoppiato Assicura un’attività ritmica continua Fase di plateau lunga nei miociti (~200 ms) Assicura una forte contrazione Periodo di refrattarietà lungo nei miociti Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

Obiettivi comprendere: La specializzazione delle cellule cardiache l Il flusso di informazione elettrica nel

Obiettivi comprendere: La specializzazione delle cellule cardiache l Il flusso di informazione elettrica nel cuore l Le basi ioniche del potenziale d’azione in queste cellule specializzate l

Organizzazione multi-cellulare = Giunzioni gap

Organizzazione multi-cellulare = Giunzioni gap

Flusso dell’attività elettrica cardiaca (potenziali d’azione) Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco) Muscolo

Flusso dell’attività elettrica cardiaca (potenziali d’azione) Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco) Muscolo atriale Contrazione Nodo SA Nodo AV Ritardo Fascio AV Fibre del Purkinje Rapide, distribuite uniformemente Muscolo ventricol. Contrazione Fibre di Purkinje

Potenziale d’azione del nodo SA È un potenziale d’azione al Ca 2+!!!!! Potenziale di

Potenziale d’azione del nodo SA È un potenziale d’azione al Ca 2+!!!!! Potenziale di membr. del nodo SA (m. V) Nodo SA Depolarizzazione lenta e Ca+2 -dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente 0 -50 200 msec Non c’è potenziale di riposo (prepotenziale)

Potenziale d’azione del nodo AV È un potenziale d’azione al Ca 2+!!!!! Nodo AV

Potenziale d’azione del nodo AV È un potenziale d’azione al Ca 2+!!!!! Nodo AV Potenziale di membr. del nodo AV (m. V) l l l 0 nodo SA l l -50 nodo AV 200 msec Simile al nodo SA Segnaritmo latente Depolarizzazione lenta, Ca+2 -dipendente Conduzione lenta (ritardo) Ripolarizzazione K+dipendente

Potenziale d’azione del muscolo atriale Potenziale di membr. del muscolo atriale (m. V) Muscol.

Potenziale d’azione del muscolo atriale Potenziale di membr. del muscolo atriale (m. V) Muscol. atriale l 0 l l l -50 l 200 msec Potenziale di riposo (-80 / -90 m. V) Attivazione rapida, Na+-dipendente Spalla Ca 2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Contrazione e conduzione

Potenziale di membr. delle fibre del Purkinje (m. V) Potenziale d’azione delle fibre del

Potenziale di membr. delle fibre del Purkinje (m. V) Potenziale d’azione delle fibre del Purkinje Fibre di Purkinje 0 l l -50 l 200 msec Un altro pacemaker latente Attivazione rapida, Na+-dipendente Plateau Ca 2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Conduzione rapida

Pd. A del muscolo ventricolare Potenziale di membr. del muscolo ventricolare (m. V) Muscolatura

Pd. A del muscolo ventricolare Potenziale di membr. del muscolo ventricolare (m. V) Muscolatura ventricloare l 0 l l l -50 l 200 msec Potenziale di riposo (-80 / -90 m. V) Attivazione rapida, Na+-dipendente Plateau Ca 2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Contrazione

Il lunghissimo “plateau” del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone

Il lunghissimo “plateau” del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni: a) il Ca 2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il “Caactivated Ca-release” del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore; b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché mantiene inattivati i canali del Na+). In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato. Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione.

Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (m. V) Canali ionici nei muscoli ventricolare e

Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (m. V) Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale Canali del K (KA) Canali del K “anomalus rectifier” 0 Canali del Na voltaggio-dip. Canali del K “delayed rectifier” Canali del Ca voltaggio-dip. L-type -50 IK 1 200 msec Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti

Canali del Na cardiaci l Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente

Canali del Na cardiaci l Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente e funzionalmente) Apertura molto rapida (come nei neuroni) u Inattivano (come nei neuroni) u NON sono sensibili alla Tetrodotoxin u Espressi solo in tessuto non nodale l Responsabili dell’innesco e della propagazione del potenziale d’azione in cellule non nodali l

Canali del Ca Cardiaci l Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type – innesco e propagazione

Canali del Ca Cardiaci l Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type – innesco e propagazione dei potenziali d’azione -LENTO l Cellule non nodali: L-type – controllano la durata del potenziale d’azione – contrazione

Canali pacemaker “f” Appartengono alla classe dei canali HCN: “canali cationici attivati dall’iperpolarizzazione”. I

Canali pacemaker “f” Appartengono alla classe dei canali HCN: “canali cationici attivati dall’iperpolarizzazione”. I canali del Ca 2+ delle cellule nodali sostengono il pda, ma per essere attivati necessitano di una depolarizzazione della membrana. Questa, nelle cellule autoritmiche, avviene “spontaneamente” e si chiama prepotenziale. Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale (e con esso l’automatismo cardiaco) è generato dall’apertura dei canali-f. I canali “f” vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che, depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo.

Modulazione dei Canali “f” Di grande importanza è la “modulazione” (variazione della sensibilità al

Modulazione dei Canali “f” Di grande importanza è la “modulazione” (variazione della sensibilità al voltaggio) dei canali f operata dall’orto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori <noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>. Modulando i canali f, l’orto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!), come se fossero l’uno l’acceleratore e l’altro il freno di un’automobile. Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-G e fanno rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.

L’elettrocardiogramma Jimmie Dimostrazione di Waller alla Royal Society 1909

L’elettrocardiogramma Jimmie Dimostrazione di Waller alla Royal Society 1909

L’Elettrocardiogramma (ECG) L’onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA. Il complesso QRS

L’Elettrocardiogramma (ECG) L’onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA. Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare. L’onda T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.

Relazione tra sequenza dei potenziali d’azione nel cuore ed elettrocardiogramma approx. 0. 44 s

Relazione tra sequenza dei potenziali d’azione nel cuore ed elettrocardiogramma approx. 0. 44 s 0. 12 -0. 2 s R ECG P Q S P ≡ depolarizzazione del nodo SA. T QRS ≡ depolarizzazione ventricolare. T ≡ ripolarizzazione ventricolare. SA Atrii AV Nodo SA Nodo AV Purkinje Ventricoli Fascio AV Fibre di Purkinje

Eccitamento cardiaco correlato all’elettrocardiogramma Il nodo SA genera un impulso: incomincia l’eccitamento atriale Nodo

Eccitamento cardiaco correlato all’elettrocardiogramma Il nodo SA genera un impulso: incomincia l’eccitamento atriale Nodo SA Impulso ritardato al nodo AV onda P finisce Nodo AV L’eccitamento ventricolare è completo complesso QRS L’impulso passa all’apice del cuore: incomincia l’eccitamento ventricolare Fibre del Purkinje R Rami del fascio di His P Q L’onda T, che fa seguito all’onda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare Q S

Intervalli dell’ECG normale u L’intervallo P-R è normalmente 0. 12 -0. 20 sec, gran

Intervalli dell’ECG normale u L’intervallo P-R è normalmente 0. 12 -0. 20 sec, gran parte di questo tempo è il ritardo con cui l’eccitamento arriva al nodo AV. u Il complesso QRS dura normalmente meno di 0. 10 sec. Un aumento nella durata del complesso è una caratteristica di difetti a livello delle ramificazioni del fascio o delle fibre del Purkinje. u L’intervallo Q-T varia in maniera inversamente proporzionale alla velocità cardiaca.

Aritmie cardiache

Aritmie cardiache

La sindrome denominata “Long QT” è una malattia definita da un prolungamento dell’intervallo QT

La sindrome denominata “Long QT” è una malattia definita da un prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma. Elettrocardiogramma: l’intervallo QT approx. 0. 44 s R ECG T P Q S Ventricoli intervallo QT L’intervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dell’onda T. Rappresenta il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione (rilassamento). Tutte le forme della sindrome del “long QT” coinvolgono una ripolarizzazione anormale del cuore.

Caratteristiche generali (1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante. (2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita.

Caratteristiche generali (1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante. (2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita. (3)Appare tra i 5 e i 15 anni di età. (4)Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa. (5)Trattabile con antagonisti b-adrenergici, pacemaker cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore.

Genetica della sindrome Long QT Mutazioni nei geni che codificano i canali al K+

Genetica della sindrome Long QT Mutazioni nei geni che codificano i canali al K+ cardiaci sono le più comuni cause della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na+ cardiaci possono pure essere causa di questa malattia. Denominazione gene Proteina codificata, funzione LQT 1 KCNQ 1 Canale del K+ (Ks - slow) LQT 2 KCNH 2 Canale del K+ (Kr - rapid) LQT 3 SCNSA Canale del Na+ Volt. Dip.

Biologia molecolare della sindrome Long QT Mutazioni nei canali del K+ sono state identificate

Biologia molecolare della sindrome Long QT Mutazioni nei canali del K+ sono state identificate un po’ in tutta la molecola. Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S 3 e S 6 e nell’ansa S 5/S 6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti: gene proteina mutazione KCNQ Kv. LQT 1 Gly 168 Arg Gly 314 Ser Ala 341 Glu Ala 341 Val S 2 Poro S 6 KCNH HERG S 6 S 5 poro Ala 561 Thr Ala 561 Val Ala 614 Val Localizz.

FINE

FINE

Verifiche

Verifiche

Perché il potenziale d’azione cardiaco, come quelli neuronali presentano un periodo di refrattarietà? Il

Perché il potenziale d’azione cardiaco, come quelli neuronali presentano un periodo di refrattarietà? Il periodo di refrattarietà rappresenta il tempo necessario per il ripristino della normale conformazione delle porte (gates) del canale del Na+ (le porte di attivazione si chiudono, quella dell’inattivazione si apre.

La lidocaina è un farmaco che blocca i canali voltaggio-dipendenti del Na+ cardiaci. Cosa

La lidocaina è un farmaco che blocca i canali voltaggio-dipendenti del Na+ cardiaci. Cosa succede al potenziale d’azione di una cellula miocardica contrattile se si applica lidocaina alla sua membrana? Se i canali del Na+ voltaggio-dipendenti sono bloccati la cellula non è in grado di depolarizzarsi e quindi di contrarsi

Ritenete che i canali del Ca 2+ presenti nelle cellule autoritmiche siano identici ai

Ritenete che i canali del Ca 2+ presenti nelle cellule autoritmiche siano identici ai canali del Ca 2+ presenti nelle cellule contrattili? Giustificate la risposta. I canali del Ca presenti nelle cellule autoritmiche non sono identici a quelli delle cellule contrattili. I primi si aprono rapidamente quando il potenziale di membrana raggiunge il valore di -50 m. V e inattivano quando viene raggiunto il valore di +20 m. V. I secondi sono più lenti ad attivarsi e non si aprono fino a quando la membrana non sia depolarizzata completamente.

Cosa succede al potenziale d’azione di una cellula miocardica autoritmica se viene somministrata TTX

Cosa succede al potenziale d’azione di una cellula miocardica autoritmica se viene somministrata TTX che blocca i canali voltaggiodipendenti del Na? Assolutamente nulla! Poiché tali cellule non presentano canali voltaggio-dipendenti del Na.

Indicare due funzioni del nodo AV. Qual è lo scopo del ritardo introdotto dal

Indicare due funzioni del nodo AV. Qual è lo scopo del ritardo introdotto dal nodo AV nella conduzione dei segnali elettrici? Consente il trasferimento dei potenziali d’azione dagli atri ai ventricoli. Inoltre rallenta la conduzione di tali potenziali: in questo modo la contrazione atriale si completa prima che quella ventricolare abbia inizio.

Identificare le onde dell’ECG riportato qui sotto e spiegare cosa accade quando un’onda P

Identificare le onde dell’ECG riportato qui sotto e spiegare cosa accade quando un’onda P non è seguita da un complesso QRS. Cominciando da sinistra: P, P, QRS, T, P, P, ecc. Un’onda P non seguita da un complesso QRS è indice di un blocco intermittente della conduzione a livello del nodo AV.

Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (m. V) Canali ionici nel muscolo ventricolare Canali

Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (m. V) Canali ionici nel muscolo ventricolare Canali del K inattivanti (ITO) Canali del K “ultra-rapidi” (IKur) “Canali del K “rapidi” (IKr) 0 Canali del Na voltaggio-dip. Canali del K “lenti” (IKs) Canali del Ca voltaggio-dip. -50 IK 1 200 msec

Canali ionici nel muscolo ventricolare Corrente Geni Corrente di Na SCNA 5 Corrente di

Canali ionici nel muscolo ventricolare Corrente Geni Corrente di Na SCNA 5 Corrente di Ca CACNL 1 A 1 IK 1 Kir 2. 1 (KCNJ 2) ITO Kv 4. 3 (KCND 3) IKur Kv 1. 5 (KCNA 5) IKr IKs HERG (KCNH 2) + mi. RP 1 (KCNE 2) Kv. LQT 1 (KCNQ 1) + min. K (KCNE 1)

Canali del K inattivanti (ITO) Canali del K “ultra-rapidi” (IKur) Canali del K “rapidi”

Canali del K inattivanti (ITO) Canali del K “ultra-rapidi” (IKur) Canali del K “rapidi” (IKr) Canali del K “lenti” (IKs) l l Canali del K cardiaci voltaggiodipendenti Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni ITO è un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione al plateau IKur funziona come il canale del K neuronale – compete con il Ca per mantenere il plateau IKr, IKs strutturalmente e funzionalmente complessi; IKr aumenta all’aumentare della concentrazione esterna di K

Struttura dell’Inward Rectifier (IRK 1) Nota: non ha un “sensore del voltaggio” Regione P

Struttura dell’Inward Rectifier (IRK 1) Nota: non ha un “sensore del voltaggio” Regione P Fluido extracellulare M 1 M 2 membrane Interno H 2 N HO 2 C

Corrente Canali Inward Rectifier 0 -120 -100 -80 -60 -40 -20 Vm (m. V)

Corrente Canali Inward Rectifier 0 -120 -100 -80 -60 -40 -20 Vm (m. V) 0 20 40 60

Ruolo dell’Inward Rectifier Espresso primariamente nel tessuto non nodale l Stabilisce il potenziale di

Ruolo dell’Inward Rectifier Espresso primariamente nel tessuto non nodale l Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli atriali e ventricolari l Contribuisce all’ultima fase della ripolarizzatione del potenziale d’azione in cellule non nodali l

Canali ionici nelle cellule nodali Corrente di Ca Correnti di K If (corrente pacemaker)

Canali ionici nelle cellule nodali Corrente di Ca Correnti di K If (corrente pacemaker) Gene CACNL 1 A 1 Various HCN 4

Canali del Ca della muscolatura cardiaca l l l L-type (sensibili alle di-idropiridine) Strutturalmente

Canali del Ca della muscolatura cardiaca l l l L-type (sensibili alle di-idropiridine) Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na Somiglianza funzionale con i canali del Na: u l la depolarizzazione apre i canali del Ca Differenze funzionali con i canali del Na: u u u Apertura più lenta Inattivazione molto lenta e incompleta Generano un flusso di corrente molto minore

Canali ionici nel cuore Ruolo fisiologico Obiettivi da comprendere Le più importanti proprietà dei

Canali ionici nel cuore Ruolo fisiologico Obiettivi da comprendere Le più importanti proprietà dei canali ionici nelle diverse regioni del cuore Il ruolo di questi canali nel modellare la forma dei potenziali d’azione in regioni diverse del cuore

Potenziale di membr. del nodo SA (m. V) Canali ionici nelle cellule nodali Canali

Potenziale di membr. del nodo SA (m. V) Canali ionici nelle cellule nodali Canali del Ca+2 volt. -dip. (T) Canali del K+ volt. dip. 0 -50 Canali If (pacemaker) 200 msec

Canali ionici nelle fibre del Purkinje Gli stessi delle cellule ventricolari l Più una

Canali ionici nelle fibre del Purkinje Gli stessi delle cellule ventricolari l Più una quantità molto piccola di canali If (pacemaker) l

Farmaci antiarritmici l Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la corrente di Na

Farmaci antiarritmici l Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la corrente di Na Quinidina u Lidocaina u l Classe III: prolungamento del potenziale d’azione – di solito inibendo canali del K cardiaci u l Amiodarone Classe IV – Antagonisti del canale del Ca u Verapamil

Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG: Qual è la frequenza?

Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG: Qual è la frequenza? È compresa nell’ambito normale di 60 -10 battiti al minuto? Il ritmo è regolare? Tutte le normali onde dell’ECG sono chiaramente identificabili? C’è un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P-R è di lunghezza costante? Se non c’è un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza è la stessa? Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?