Elenco substrati delle varie isoforme dei citocromi http
Elenco substrati delle varie isoforme dei citocromi http: //medicine. iupui. edu/clinpharm/ddis/table. aspx
Farmaci e citocromi Nei confronti dei citocromi i farmaci possono essere substrati (vengono biotrasformati) ma anche inibitori (bloccano l’enzima) e induttori (aumentano l’espressione dell’enzima).
Certi farmaci possono indurre l’espressione epatica dei citocromi
Citocromi ed interazione tra farmaci
Citocromi e metabolismo xenobiotici • Specificita’ bassa = possono metabolizzare molecole con strutture differenti o reazioni diverse su una stessa molecola • Ridotta specificita’ = riconoscono grande quantita’ di substrati = protezione da xenobiotici. • Ampia varieta’ di substrati = sito di legame elastico = ridotta velocita’ di catalisi • Ridotta velocita’ di catalisi -> emivita lunga dei farmaci (ore) rispetto ai composti endogeni
Citocromi • I CYP sono fra gli enzimi piu’ studiati fra quelli coinvolti nel metabolismo degli xenobiotici. • Tecniche di clonaggio e sequenziamento hanno evidenziato l'esistenza di almeno 57 geni funzionali e 58 pseudogeni diversi nell'uomo. • Questi geni sono raggruppati, sulla base della similarità della sequenza amminoacidica, in una gran numero di famiglie e sottofamiglie. • I CYP sono denominati utilizzando la radice comune CYP e quindi un numero identificativo della famiglia, che corrisponde ad una sequenza uguale per il 40 % ed una sottofamiglia, che corrisponde ad una sequenza uguale per il 55 %. • Per esempio: CYP 3 A 4 Identificativo della famiglia (40 % di omologia strutturale) Identificativo della proteina specifica Identificativo della sottofamiglia (55 % di omologia strutturale)
Negli esseri umani 12 CYP sono considerati importanti per il metabolismo degli xenobiotici: CYP 3 A 4 e CYP 3 A 5, CYP 2 D 6, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 1 A 2, CYP 2 E 1, CYP 1 A 1, CYP 1 B 1, CYP 2 A 6, CYP 2 B 6, CYP 2 C 8. Per i farmaci, i più importanti sono le sottofamiglie: CYP 2 C, CYP 2 D e CYP 3 A. In particolare, CYP 3 A 4 è l'enzima più espresso ed è coinvolto nel metabolismo di circa il 50 % dei farmaci. Le sottofamiglie CYP 1 A, CYP 1 B, CYP 2 A, CYP 2 B e CYP 2 E non sono coinvolte nel metabolismo dei farmaci, ma catalizzano la reazione di molte sostanze contenute negli alimenti e di origine ambientale, fra cui molte protossine e molecole procarcinogene. Inoltre, esiste un'ampia variabilità interindividuale nell'attività dei CYP, in parte legata anche alla presenza di polimorfismi genetici. Le isoforme più importanti con dei polimorfismi genetici sono i CYP 2 D 6, CYP 2 C 9 e CYP 2 C 19.
Contenuto di CYP in campioni di fegato umano da Linder M. W. et al. , Clin Chem 43 (2), 1997
I citocromi presentano importanti differenze interindividuali di attivita’ geneticamente determinate Tabella presa da Weinshilboum R. et al. , NEJM 348(6), 2006
Profarmaco Sono farmaci di per se inattivi, ma la cui molecola diventa attiva dopo reazione metabolica. Per questi farmaci quindi le prime reazioni del metabolismo hanno una funzione di attivazione.
Codeina • Indicazione terapeutica: antidolorifico, antitussivo. • Meccansimo d’azione: profarmaco della morfina, agisce sui recettori per gli oppioidi. • Attivazione a morfina catalizzata da CYP 2 D 6: ~10% della popolazione non risponde bene e ~2% e’ a rischio di sovradosaggio.
Farmacocinetica Codeina e Morfina… uno farmaco può essere biotrasformato da diversi enzimi Thorn et al. , Pharmacogenetics & Genomics 2009
Ancora un esempio sul ruolo di più citocromi nell’attivazione di un farmaco…
Farmacocinetica tamossifene
Eliminazione dei farmaci
Eliminazione dei farmaci MAGGIORI MINORI RENE Filtrazione Secrezione (Riassorbimento) FEGATO Metabolismo Secrezione POLMONE ALTRE Sudore Saliva Latte
Escrezione Renale • Meccanismo principale con cui i farmaci vengono allontanati dall’organismo. • Richiede che i farmaci o i loro metaboliti abbiamo delle caratteristiche idrofiliche.
Velocita’ di Escrezione Renale • Dipende dalla velocita’ di: - filtrazione; - secrezione; - riassorbimento.
Eliminazione renale Escrezione = Filtrazione + Secrezione - Riassorbimento
Filtrazione glomerulare Fenomeno influenzato da: - pressione netta di filtrazione; - diametro dei pori (20. 000 dalton); - polarita’ di membrana. La maggior parte dei farmaci (tranne macromolecole come l’eparina) sono in grado di passare il filtro renale.
Secrezione tubulare • Avviene nel tubulo prossimale. • E’ il meccanismo maggiormente responsabile dell’eliminazione dei farmaci: almeno l’ 80% dei farmaci che arrivano al rene viene presentato a questi sistemi di trasporto. • Mediata da trasportatori, esistono due tipi di trasportatori e quindi di secrezione tubulare: quella per i farmaci acidi (anioni) e quella per i farmaci basici (cationi).
Secrezione tubulare: trasportatori coinvolti Cationi organici Anioni organici
Secrezione tubulare: competizione di composti fra loro Inibitori dei trasportatori coinvolti nella secrezione tubulare possono ridurre l’eliminazione di certi farmaci. Per esempio: - Probenecid inibisce la secrezione tubulare delle penicilline e può essere utilizzato per aumentarne i livelli ematici.
Riassorbimento tubulare Processo che riduce la velocita’ con cui i farmaci vengono eliminati. Riassorbimento passivo, influenzato da: gradiente di concentrazione in funzione del grado di liposolubilita’ e del p. Ka del farmaco.
Riassorbimento e’ funzione della liposolubilita’ • Nota: quasi tutta l’acqua viene riassorbita dal rene; in questo modo, il volume delle urine e’ solo l’ 1% di quello del filtrato glomerulare. • Se il tubulo fosse liberamente permeabile ai farmaci, il 99% sarebbe riassorbito. • Farmaci altamente liposolubili, sono eliminati piu’ lentamente. • Farmaci (o metaboliti) idrosolubili sono eliminati velocemente dal rene.
Riassorbimento tubulare e’ influenzato dal p. H delle urine (per i farmaci acidi/basici)
L’eliminazione renale dei farmaci dipende dall’età • Nei neonati (soprattutto quelli pre-termine) i sistemi di secrezione dei farmaci (anche metabolismo) sono poco attivi, però maturano nei primi mesi di vita. • Negli adulti, con l’aumentare dell’età, la capacità di eliminazione dei farmaci tende a diminuire, circa dell’ 1% ogni anno e negli anziani può essere ridotta di molto.
Espressione farmacocinetica di metabolismo/eliminazione dei farmaci Emivita Tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione di farmaco. L’espressione matematica dell’emivita dipende dalla cinetica di eliminazione, ovvero se è di primo ordine (maggior parte dei farmaci) oppure di ordine zero (cinetica satura, farmaci utilizzati a dosi molto elevate).
Cinetica di eliminazione e dosaggio farmaci
Cinetica di eliminazione dei farmaci Primo ordine Ordine zero Ct = C 0 e-kt Ct = C 0 – kt t ½= -ln (0, 5)/k = 0, 693 / k t ½= 0, 5 C 0 / k
Rappresentazione semilogartimica concentrazione tempo per verificare la linearità
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