Elads ktelez rszvtel katalgus Gyakorlat vlaszthat kurzus 2

• Előadás: kötelező részvétel (katalógus) • Gyakorlat: választható kurzus (2 kredit pont) „Az emlőrák multidiszciplináris ellátása” címmel • Vizsga: 2011. december 14. : teszt+esszé – – Alapja: az előadások anyaga, ajánlott irodalom alkalmazható (ETR és honlap? ? ) Javítás: szóbeli vizsga Javító pont: SZESZ 2011 részvétel + teszt (http: //top-congress. hu/2011/szesz/) Rontó pont: hiányzás • Visszajelzés: office. onko@med. u-szeged. hu • Oktatási felelős: Dr. Anikó Maráz adjunktus maraz. aniko@med. u-szeged. hu Szakdolgozat, Demonstrátor, TDK

Daganat etiológia, epidemiológia Daganat prevenció Kahán Zsuzsanna

Etiológia, epidemiológia

Etiológiai tényezők • DNS károsodás • Környezeti és belső carcinogének/promoterek szerepe a Daganat keletkezés: carcinogenesis korai történéseiben többlépcsős • A DNS károsodás kijavításának folyamat/modell hiánya/zavara • Proto onkogének aktivációja • Az immunrendszerepe

Karcinogének és tumor promoterek • Karcinogének: a sejtek génállományát megváltoztató hatások (kémiai, fizikai, biológiai behatások) – Oxidatív stress, szabad gyökök, reaktív oxigén származékok – Vírus-kötött carcinogenesis – Egyéb kémiai reakciók • Promoterek: a megváltozott génállománnyal rendelkező sejtek számára kedvező körülményeket biztosító anyagok (pl. hormonok, gyulladásos mediátorok stb. )

Csekély karcinogén hatás = nincs daganat Carcinogen hatás: a dohányzás folyamán a 0 tüdőrák 0 Csekély/ sok promoter hatás 0 0 = nincs daganat kockázat/incidencia nő, 0 0 elhagyása után konstans Promoter hatás: a HRT Jelentős karcinogén hatás, elhagyása után az emlőrák promoter hatás nélkül = van daganat incidencia drámaian csökken + 0 0 0 Csekély karcinogén + promoter hatás = van daganat

Peto J, 2001

Epidemiológiai különbségek I. Peto J, 2001

Epidemiológiai különbségek II. Peto J, 2001

Etiológiai tényezők I. • Táplálkozás: – túlsúly/fokozott energiabevitel – viszcerális szindróma (emlő, colorectalis, endometrium, cholecysta, prosztata stb. )

Viszcerális szindróma – Diabetes mellitus 2. típusú anyagcsere zavar (hyperglykaemia, inzulin rezisztencia): – inzulin, IGF-II↑ – IGFBP ↓ – SHBG↓ – nemi hormonok↑ – gyulladás (ROS, cytokinek, adipokinek)↑

Etiológiai tényezők I. • Táplálkozás: – túlsúly/fokozott energiabevitel – viszcerális szindróma (emlő, colorectalis, endometrium, cholecysta, prosztata stb. ) – – zsírdús, rostszegény étrend (colorectalis stb. ) vitaminok (A, E, D? ) – természetes forrásban! (tüdő, fej/nyak) alkohol (fej/nyak, pancreas, nyelőcső, [májrák]) fizikai/kémiai hatások: forró étel, só, füstölés, tartósítószerek (gyomor, nyelőcső, fej/nyak) • Dohányzás (tüdő-, fej-nyak-, nyelőcső, gyomor, pancreas, vese-, hólyagrák)

Etiológiai tényezők II. • Hormonális/reproduktív tényezők (emlő, endometrium, ovarium, here, prosztata): – Kumulatív ösztrogén hatás (menarche, menopausa ideje, testsúly, HRT, egyéb hormonkezelések: emlő, endometrium) – Antikoncipiens használat (ovarium, endometrium) – Első terhesség ideje, szoptatás (emlő) – Hormonpótlás (HRT, emlő) BMI!

Etiológiai tényezők III. • Fertőző ágensek – HPV (cervix, nyelőcső, fej/nyak, anogenitalis) – Helicobacter pylori (gyomor) – HBV, HCV (májrák) – HSV 4 -8 (anogenitalis, fej/nyak, Kaposi sarcoma) – HIV (Kaposi sarcoma) – EBV (nasopharyngealis rák, B-sejtes lymphomák) – gomba/aflatoxin (májrák) – aspergillosis (tüdő) – Férgek (schistosomiasis: hólyag, májrák, máj férgek: májrák) – Human T-sejtes lymphotrop vírus 1. típus (T-sejtes lymphomák, leukemiák) • UV sugárzás (bőr rákok)

Etiológiai tényezők IV. • Munkahelyi ártalmak – kémiai karcinogének (azbeszt: tüdőrák, mesothelioma) – ionizáló sugárzás • Orvosi kezelések – immunszupresszív terápia • Génpolymorphismus

Dohányzás-okozta daganatos megbetegedések: a populáció szerepe Genetikai háttér (genetikai hajlam, SNP) Környezeti hatások együttese Peto J, 2001

Daganat rizikó és genetikai prediszpozíció • Rizikótényezők (dohányzás, alkohol, túlsúly, diéta, genetikai predispositio stb. ) • Rizikócsoportok (alkoholizáló dohányosok, kövér cukorbetegek, Askhenazi zsidók, BRCA 1/FAP mutáció hordozók stb. ) • A fokozott rák rizikó indikátorai (egyéni jellemzők, társbetegségek, genetikai terheltség) • Abszolút és relatív rák rizikó • Rizikóbecslés Tanácsadás!?

Genetikai tanácsadó központok • Speciális, • Akkreditált, • Nagy populációt kiszolgáló (országos, regionális) intézetek • Stress (pszichés teher)/benefit arány

Emlőbetegségek: indikátor léziók

Emlődenzitás és emlőrák rizikó (indikátor) Fokozott denzitású emlőállomány megoszlása Relatív rizikó 0% <10% 1025% 2550% 5075% >75% 1, 0 1, 2 2, 4 3, 4 5, 3 A mammográfiás denzitás független rizikó tényező, mind a premenopauzás, mind a menopauzás csoportban Cuzick, 2003

Reproduktív és endokrin rizikó tényezők Tényező RR változás Megjegyzés Első szülés Menarche Menopauza Szoptatás Szülések száma Fogamzásgátló HRT Súly Magasság Alkohol Évenként 3% Évenként 4% Évenként 3% Évenként 4, 3% Szülésenként 7% 24% 2, 3% 1%/kg 1%/cm 7%/ital/nap Nullipara= elsőszülés 30 éves korban Csak az alkalmazás alatt >5 év, és különösen gestagen alkalmazás! Csak postmenopausa 1 ital~10 gr alkohol Cuzick, 2003

Családi halmozódást mutató daganatos betegségek • • • Emlőrák Ovarium rák Colorectalis rák (FAP, HNPCC) Medullaris pajzsmirigyrák Retinoblastoma Magas és alacsony Wilms tumor penetranciájú gének

Germinális és szomatikus mutációk Germinális mutáció Szülő Szomatikus mutáció Gyermek Jelen van a petesejtben vagy spermiumban Örökletes Rákhalmozódást okozhat A szomatikus sejtekben van jelen Nem örökletes

Örökletes emlőrákra hajlamosító kórképek és gyakoriságuk a csoporton belül

Prevenció

2005: 35 millió haláleset, kb. 16 millió 70 éves kor alatt! A rákok legalább 1/3 -a megelőzhető

A daganatok kialakulása, a megelőzés lehetőségei Expozíció szakasza Preklinikai detektálható szakasz Klinikai szakasz „Sejourn time” SZŰRÉS Szűréssel kimutatható Klinikai tünetek idő

Primer/szekunder/tertier prevenció • A lehetőségek függnek az etiológiaiepidemiológiai konstellációtól, kulturális, tradicionális adottságoktól, és az ország anyagi lehetőségeitől • Lehet tömeges (nemzeti) és korlátozódhat rizikócsoportra

Primer prevenció

Primer prevenció • A daganatot okozó karcinogének és promoterek hatásának kiiktatása vagy modulálása • Lehetőségek: – változtatás az életmódban – gyógyszeres prevenció („kemoprevenció”) – sebészi ablatív módszerek (célszerv eltávolítása)

Változtatás az életmódban (tömeges, vagy rizikócsoport) I. • Dohányzás (tüdő-, fej-nyak-, nyelőcső, gyomor, pancreas, vese-, hólyagrák) • Táplálkozás: – túlsúly/fokozott energiabevitel, zsírdús, rostszegény étrend (emlő, colorectalis, endometrium, prosztata stb. ) – vitaminok (A, E, D? ) – Alkohol

Változtatás az életmódban (tömeges, vagy rizikócsoport) II. • Családalapítás (emlő-, ovariumrák) • Fertőző ágensek (HBV, HCV, HPV 16 -18, HSV 4 -8) • UV sugárzás • Munkahelyi ártalmak (kémiai karcinogének, ionizáló sugárzás) TÖMEGTÁJÉKOZTATÁS!!!

Változtatás az életmódban. III. CRC: Primer prevenció • Testedzés • Zsírszegény, rostdús étrend • (Kemoprevenció – – – NSAIDs Calcium Estrogen Folate Selenium)

Az EU-ban a daganatos halálesetek számát 7%-kal lehetne csökkenteni a dohányzás elhagyásával, és 5%-kal ha nem volna BMI>25 kg/m 2

HPV-asszociált rákok • • • Cervix 70% Anus 80% Vulva 40% Penis Urethra Fej/nyak

HPV-ellenes védőoltások • Gardasil (Merck), HPV 6, 11, 16, 18 altípus • Cervarix (GSK), HPV 16, 18 altípus

HPV vakcinálás (American Cancer Society) • • Rutinszerűen: 11 -12 éves korban Legfiatalabb kor: 9 év Ha szükséges (nem történt korábban), 13 -18 éves korban 19 -26 év között nem ideális, egyéni megbeszélés alapján végezhet. Az első szexuális érintkezés (első HPV expozíció) után, illetve a partnerek számának növekedésével hatása csökken • 26 éves kor felett nem ajánlott • A cervix szűrés mind a vakcinált, mind a nem vakcinált populációban javasolt

Gyógyszeres prevenció („kemoprevenció”) • Gyógyszeres kezelés a daganatképződést elősegítő tényezők hatásának gátlására, modulálására • Többnyire rizikócsoportban, ma még klinikai vizsgálatban Antiösztrogének: emlő Aromatázgátlók: emlő LHRH analógok: emlő, ovarium, endometrium Oralis antikoncipiensek: ovarium, endometrium COX-2 gátlók: colorectalis, emlő és még? Retinoidok: emlő, fej-nyak, prosztata, tüdő? Antioxidánsok: fej-nyak D-vitamin: emlő? Zsírsav diéta: emlő

Ösztrogén szupresszív és antagonista terápiák SERM LHRH analóg Gonadotropinok (FSH + LH) Ösztrogének Ovarium oophorectomia Hypophysis Mellékvesék LHRH (hypothalamus) Androgének Ösztrogének ACTH, adrenocorticotrop hormon FSH, folliculus-stimuláló hormon LH, luteinizáló hormon LHRH, LH-releasing hormone Aromatáz gátló Perifériás konverzió (aromatizáció)

Arachidonsav NSAID COX 2 gátlók COX 1 COX 2 (PGHS-2, EC 1. 14. 99. 1) Prosztanoidok: PGE 2, PGF 2 , PGD 2, PGI 2, TXA 2 konstitutív expresszió (max. 2 -4 x) fiziológiás funkciók normális szövetekben indukálható (10 -80 x) gyulladásos reakció tumorokban és egyes szövetekben „promiszkuitás”

Fokozott COX 2 aktivitás • HER 2 pozitív emlő hámsejtekben • Tumorokban • HER 2 pozitív tumorokban Half, 2002

Sebészi ablatív módszerek • Familiáris rák, génhiba esetén • Bilateralis mastectomia, oophorectomia, totalis colectomia, totalis thyreoidectomia KÖZÖS DÖNTÉS A BETEGGEL!!!

Szekunder prevenció, szűrés

Szekunder prevenció (szűrés) • Célja az olyan rákmegelőző elváltozások, kisméretű daganatok korai felfedezése, melyek nagy valószínűséggel gyógyíthatók: valódi megelőzés+korai detektálás • WHO elvárások: biztonságos, egyszerű, megbízható, a vizsgálati alany számára elfogadható. • A sikeres szűrés feltétele: – a ráktípus tünetmentes fejlődési ideje relatíve hosszú, későn ad metasztázist – Alkalmas diagnosztikus módszer áll rendelkezésre – A korai diagnózis és kezelés kedvező hatással van a betegség lefolyására.

A szűrés ismérvei • Szenzitivitás (a beteg pozitivitása): valódi negatív esetek X 100 valódi negatív esetek+álpozitív esetek • Specificitás (az egészséges negativitása): valódi pozitív esetek+álnegatív esetek X 100 • Költséghatékonyság • Tömeges szűrés/rizikócsoport szűrés

Emlőszűrés: kétoldali, kétirányú mammográfia

Jobb oldali emlőtumor MRI-vel

Az emlőrák halálozás csökkenése a szűrt lakosságcsoportban Vizsgálat Szűrt esetszám Részvételi arány (%) Követési idő (év) HIP, New York 31. 000 65 18 Halálozás csökkenés (%) 29 Svédo. Two-County 77. 000 89 Malmö 21. 000 74 11 29!! 9 31 31 19 Edinburgh 39. 000 61 10 17 Stockholm 39. 000 82 7 24 Göteborg 21. 000 ? 5 19 Svéd népességi szűrés együttes analízise, 25 éves utánkövetés 40

A területileg szervezett emlőszűrési program működtetése Nemzeti Rákregiszter Háziorvosi szolgálat Pathológiai adatbázis Értesítendők listája, tájékoztatás Központi Szűrési Nyilvántartó negatív Helyi szűrési nyilvántartó Behívás ütemezése Lelet nyilvántartás Értékelés Mammográfiás egység Tájékoztatás Kikérdezés Tapintás Film készítés Kettős leolvasás Po zit ív Klinikai egységek Pozitív Diagnosztikai egységek Multidiszciplináris team

Az emlő fizikális vizsgálatának helye Előnyök • Nem költséges, veszélytelen (? ), egyszerűen kivitelezhető, olykor hatékony • Eredményeként kevesebb az elhanyagolt eset, több a relatíve kevésbé előrehaladott stádiumú tumor, és az „intervallumrákok” is hamarabb ismerhetők fel Hátrányok • Szűrőmódszernek nem vált be: mortalitás csökkentő hatása nincs, így nem helyettesíti a jól működő mammográfiás szűrést • Sok álpozitív és álnegatív eset • Negatív pszichés hatása lehet

Az emlőrákmortalitás alakulása 2001 incidencia: 6150 mortalitás: 2130 Peto R, Lancet, 2000 Levi F, Eur J Cancer, 2001

A műtét típusa 40, 5 % 14, 8% p<0, 001 64, 5% 44, 6 % p<0, 001

A gyógyszeres terápia szükségessége 32 % p<0, 001 14 %

Kemoterápia 51, 0% 32, 7% Hormonterápia p<0, 001 63, 0% 52, 3% p<0, 001

Emlőrák-specifikus halálozás p=0, 02, medián±SE utánkövetés: 3, 97± 0, 1 év

Vastagbél szűrés: nincs „legjobb módszer”

Colorectalis rák (CRC) Sporadikus (átlagos rizikó) (65%– 85%) Ritka syndromák (<0. 1%) Familial adenomatous polyposis (FAP) (1%) Pozitív családi anamnézis (10%– 30%) Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) (5%)

Natural History Polyp Előrehaladott rák

Szűrés=Prevenció & Korai detektálás Prevenció = polypectomia Incidencia csökkenés Korai Detektálás Mortalitás csökkenés

CRC: Szűrő módszerek • Évenkénti Fecal Occult Blood Test (FOBT) • Flexibilis Sigmoidoscopia 5 évente • Évenkénti FOBT + Flexibilis Sigmoidoscopia 5 évente • Colonoscopia 10 évente • Kettős kontrasztos irrigoscopia (DCBE) 5 évente • Nincs „legjobb” teszt

FOBT

Flexibilis Sigmoidoscopia: az elváltozások <felének detektálására alkalmas

Költséghatékonyság (Költség/megmentett életév) • • • Mandatory motorcycle helmets$2, 000 Colorectal cancer screening $25, 000 Breast cancer screening $35, 000 Dual airbags in cars $120, 000 Smoke detectors in homes $210, 000 School bus seat belts $1, 800, 000

CRC szűrőmódszerek alkalmazása a többi elfogadott szűrőmódszer mellett* Pap Test Mammography FOBT and/or Endoscopy FOBT * Az érintett populációra vonatkozóan

Szűrési stratégia Nem indokolt • Tünetekkel rendelkező beteg • Terminális állapotú beteg • Idős kor Magas rizikó: speciális eljárás – – – CRC/polyp az anamnézisben Pozitív családi anamnézis IBD az anamnézisben Örökletes rákszindrómák Tünet/jel: • Rektális vérzés • Vashiányos anémia Szűrés: átlagos rizikó esetén (≥ 50 éves életkor)

CRC: 5 kulcs megállapítás • • A szűrés csökkenti a CRC halálozást Szűrés: ≥ 50 éves életkor Magas rizikó esetén korábban Megelőzhető • Nem nevezhető meg a legjobb módszer: bármelyik módszer jobb, mint a semmi

Cervix szűrés: Pap teszt + kismedencei vizsgálat

Atípusos sejtek Normális laphám sejtek premenopauzában Vírus-okozta cytopathiás hatás Atrófiás laphámsejtek menopauzában

Ajánlott szisztematikus szűrési gyakorlat átlagos rizikó esetén Daganattípus Módszer Korosztály Vizsgálati gyakoriság Vizsgálandó kérdések Cervix Pap teszt + kismedencei vizsgálat 20 -60 2 -3 év Primer prevenció vaccinálással Emlő Mammographia 40 -70 1 -2 év Fiatal korosztály? Vastagbél FOBT Sigmoidoscopia Colonoscopia Virtuális colonoscopia Kettős kontraszt irrigoscopia 50 -74 50 -70 1 -2 év 5 év 10 év 5 év Széklet DNS vizsgálat? 50 -70 5 év

A korai diagnózist elősegítő ajánlott módszerek (ASCO) Daganattípus Módszer Korosztály Prosztata PSA + RDV >50 éves férfiak, évente várható élettartam>10 év Szájüreg, bőr, Orvosi vizsgálat >20 -40 év nyirokcsomó, here, (anamnézis + ovarium, fizikális vizsgálat) pajzsmirigy Vizsgálati gyakoriság 3 évente

A szűrés szervezése • Önkéntes (opportunista) • Lakossági nyilvántartás alapján behívással (szisztematikus) • Szakmai főhatóság által kidolgozott irányelvek, szervezés • Tömegtájékoztatás, felvilágosítás • A nem onkológus szerepe