EKOSANODLER Eikosanoidler hcre zarlarnda bulunan fosfolipidlerin yapsndaki 20

EİKOSANOİDLER • Eikosanoidler, hücre zarlarında bulunan fosfolipidlerin yapısındaki 20 karbonlu çoklu doymamış bağa sahip yağ asitlerinden sentezlenirler. • Araşidonik asit, bu yağ asitlerinden eikosanoidlerin sentezinde en çok kullanıdır. • Bilindiği gibi araşidonik asit, diyetle doğrudan vücuda alınabildiği gibi, vücutta (esansiyel bir yağ asidi olan) linoleik asitten de sentezlenebilmektedir.

• Zar fosfolipidlerinde araşidonik asitin bağlanma yeri gliserolün 2 numaralı karbonudur, dolayısıyla araşidonik asit gliserolün 2 numarasına bağlı yağ asitlerini molekülden ayıran fosfolipaz A 2’nin etkisiyle serbestleşir. • Hücre zarına bağlı bulunan fosfolipaz A 2 hücre zarındaki reseptörlerine bağlanan (histamin ve sitokinler gibi) çeşitli uyaranların etkisiyle aktifleşerek etkisini gösterir.

• Zar fosfolipidlerinden serbestleşen araşidonik asit sitozole geçtikten sonra, bulunduğu dokuya göre farklılık gösteren çeşitli enzimlerin etkisiyle eikosanoidlerin sentezinde kullanılır. • Eikosanoidlerin senteziyle ilgili olarak iki temel yol vardır.

• Bunlardan prostaglandinler ve tromboksanların sentezlendiği yol siklooksijenaz yolu, lökotrienlerin sentezlendiği yol ise lipooksijenaz yolu olarak adlandırılır. • Daha az bilinen ve sitokrom P 450 sistemi tarafından katalizlenen üçüncü bir yolda epoksitler sentezlenir.

Prostaglandinler ve Tromboksanların Sentezi (Siklooksijenaz Yolu) • Prostaglandinler ve tromboksanların sentezinde önce araşidonik asitten PGH 2 sentezlenir. • Reaksiyonu katalizleyen enzim PGH sentaz (prostaglandin endoperoksit sentaz)’dır ve ER zarına bağlı olarak bulunur.

• Bu enzimin siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz olmak üzere iki tip katalitik aktivitesi vardır. Araşidonik asitten PGH 2 sentezi iki basamakta gerçekleşir. • COX tarafından katalizlenen ilk reaksiyon sonucunda molekülde bir beşli halka oluşur ve yapıya iki O 2 molekülü ilave edilir, böylece kararsız bir yapıya sahip olan PGG 2 oluşur.

• Sonraki basamakta peroksidaz etkisiyle, 15 inci karbonda oluşan hidroperoksil grubu hızla hidroksil grubuna indirgenir ve PGH 2 oluşur. • Reaksiyonda indirgeyici ajan olarak glutatyon (GSH) kullanılır.

• Bundan sonraki basamakta reaksiyonun gerçekleştiği dokuya göre PGH 2’den sentaz enzimleri aracılığıyla PGD 2, PGE 2, PGF 2α, PGI 2 (prostasiklin) ve TXA 2’nin sentezi gerçekleşir. • Bunlardan prostasiklin endotel hücrelerinde sentezlenir, trombositlerin agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyonu uyarır. TXA 2 trombositlerde sentezlenir, trombositlerin agregasyonunu ve vazokonstriksiyonu uyarır.

• PGH sentaz enziminin COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki izoenzimi bulunur. • Bunlardan COX-1 hemen bütün dokularda yaygın olarak bulunur. COX-2 ise daha sınırlı olarak bulunan yapımı uyarılabilir izoenzimdir ve özellikle enflamasyonlu dokularda yüksek miktarlarda bulunur. • Dolayısıyla, COX-2’nin uyarılmasına bağlı olarak prostaglandin sentezinin artışı; ağrı, şişlik, ateş gibi enflamasyon bulgularının ortaya çıkmasına aracılık eder.

• Asetil salisilik asit (aspirin), asetaminofen, indometazin gibi non-steroid antienflamatuar ilaçlar COX-1 ve COX-2’yi inhibe ederek prostaglandin sentezini baskılamak suretiyle etkilerini gösterirler (ağrı kesici, ateş düşürücü).

• Aspirin etkisini yapısındaki asetil grubunu (enzimin yapısında bulunan serin yan zincirine) transfer ederek enzimi geri dönüşümsüz olarak inhibe etmek suretiyle gerçekleştirir.

• Diğer non-steroid antienflamatuar ilaçların inhibe edici etkileri geri dönüşümlüdür. • Aspirinin antitrombojenik etkisi de COX inhibisyonuna bağlı olarak TXA 2’nin sentezlenememesinden kaynaklanır. • Bu nedenle ateroskleroza yatkınlığı olan hastalarda düşük doz aspirin kullandırılır.

• Non-steroid antienflamatuar ilaç kullanımına bağlı olarak ortaya çıkan kimi yan etkiler (mide şikayetleri, pıhtılaşma bozukluğu gibi) prostaglandin yapımının sistemik olarak baskılanması nedeniyledir.

Lökotrienlerin Sentezi (Lipooksijenaz Yolu) • Lökotrienlerin sentezinde de substrat olarak araşidonik asit kullanılır. • Önce, araşidonik asitten lipooksijenazların yardımıyla hidroperoksieikosatetraenoik asitler (HPETE’ler) sentezlenir.

• Bu reaksiyonda lipooksijenazlar, molekülde bulunan doymamış bağa sahip karbonlardan 5, 12 veya 15 numaralı karbona bir oksijen molekülünün ilave edilmesini sağlarlar. • Nötrofil lökositlerde ve diğer bazı (alerji ile ilgili mekanizmalarda görev alan) hücrelerde araşidonik asitten 5 -lipooksijenazın yardımıyla sentezlenen 5 -HPETE, lökotrien(LT)A 4’e çevrilir. • Bundan sonra LTA 4’den diğer LT’ler sentezlenir.

• Lökotrienlerin çeşitli etkilerini; damar geçirgenliğinde artış (B 4, C 4, D 4, E 4), lökositlerin kümelenmesi (B 4), bronkokonstriksiyon (C 4, D 4, E 4) şeklinde sıralayabiliriz. • Vücutta meydana gelen inflamatuar ve allerjik olaylarda/hastalıklarda (örn: astım) görev alırlar.