Egy korszer j antithrombotikum a gygyszersz szemszgbl Dr

Egy korszerű, új antithrombotikum a gyógyszerész szemszögéből Dr. Takács Gézáné Kórházi Gyógyszerészek XVII. Kongresszusa Zalakaros, 2010. április 16 -18.

u. Számos klinikai vizsgálat igazolta és ma már evidencia, hogy betegeink, akiknek a gyógyulásához műtétre van szükség, szembesülnek a thromboemboliás (TE) szövődmények lehetőségével. u. Ezért az orvosi szakma elsőrendű feladata, hogy a műtétek által előidézett mélyvénás trombózist (MVT) és annak szövődményeit megelőzze. u. További evidencia, hogy nemcsak a sebészeti beavatkozáson (műtéteken) áteső, hanem a „konzervatív” szakmák (belgyógyászati, neurológiai, onkológiai stb. ) betegei közül is sokan vannak VTE kockázatának kitéve. u. Ezért kiemelt feladat a MVT és a vele azonos kórélettani alapokon álló PE megelőzése.

Az ideális antikoaguláns szer vs. jelenleg használt szerek jellemzője IDEÁLIS Orális alkalmazás Kiszámítható válasz Fix dózis Nincs szükség monitorozásra LMWH Nincs HIT Heparin Fondaparinux Warfarin Nincs szignifikáns étel/gyógyszer interakció

u Néhány új molekula már szerepel az új, parenteralisan adandó szerek között, azonban 65 éven keresztül csak a kumarinok (warfarin, acenokumarol, phenprocuomon, bis-hidroxikumarin) képviselték az orálisan adható szereket u Ezért nagy jelentôségű az új, orálisan alkalmazható, közvetlen hatású antikoagulánsok – a Xa - és a trombingátlók – megjelenése. u Az egyik új, eddig hatásaiban klinikailag is leginkább bizonyított, orálisan adható, közvetlenül ható, az aktivált X faktort (Xa) gátló gyógyszer – a rivaroxaban.

Új antikoagulánsok

Terápiás javallata Vénás tromboembólia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél.

Rivaroxaban / Xarelto® Mi a Xarelto? w Az aktivált X faktor direkt inhibitora, azaz nem szükséges kofaktor (antitrombin) a működéséhez, jelenleg az egyetlen direkt Xa inhibitor a piacon w Megakadályozza a szabad és a trombusban kötött Xa aktivitást és a protrombináz aktivitást w Megakadályozza a trombin generálódását w Rendkívül hatékony az artériás és vénás trombózis megakadályozásában Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005; ICT 2004; Depasse et al. ISTH 2005; Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther 2005; Br J Clin Pharmacol, 2007; Graff et al. In press

A rivaroxaban célpontja, az aktivált X faktor, központi szerepet játszik a véralvadásban TF VIIa IX X IXa AT Xa Direct Rivaroxaban II Prothrombin Inactive factor Active factor IIa Transzformáció Thrombin Katalizis Fibrinogen Fibrin Vérrögképződés Adapted from Spyropoulos AC. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 431– 40. AT, antithrombin.

Miért ésszerű a Xa faktor gátlása? u Mert a Xa faktor központi szerepet játszik a koagulációs kaszkádban - minden egyes aktivált X faktor kb. 1000 molekula trombint generál · Ezért hatékonyabb antikoaguláns hatás érhető el u Mert a Xa faktor az alvadási kaszkádon kívül minimális szereppel bír · Ezért nem befolyásolja más rendszerek működését u Mert nem igényel kofaktort · Ezért pl. antitrombin hiányos betegek esetében is hatékony u Mert a Xa faktor dózis-hatás görbéje kevésbé meredek, mint a trombiné · Ezért szélesebb terápiás ablakkal bír

Xarelto® tabletta u. Ellenjavallatok: · Hatóanyaggal, vagy segédanyagokkal szembeni túlérzékenység (Segédanyagként laktóz-monohidrátot tartalmaz) · Klinikailag aktív jelentős vérzés · Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség · Terhesség és szoptatás

Xarelto® tabletta u. Túladagolás: · Nincs specifikus antidotum · Aktív szén a felszívódás csökkentésére · Rivaroxaban kezelés felfüggesztése · Tüneti kezelés (kompresszió, sebészeti kezelés, folyadékpótlás, FFP) · Rec. VIIa faktor (Novo. Seven), vagy FEIBA

A rivaroxaban farmakokinetikai sajátosságai u. Gyors hatáskezdet, C Gyors hatáskezdet max: 2 -4 óra u. Féléletidő: 7 -11 óra, alkalmazási előirat · 5 -9 óra egészséges, fiatal férfiakban · 11 -13 óra idősebb egyénekben u. Metabolizmus: · 2/3 rész: CYP 450 3 A 4 és CYP 2 J 2 · 1/3 rész: metabolizáció nélküli direkt renális kiválasztás

A rivaroxaban farmakokinetikai sajátosságai u. Elimináció: · Renális 66% (glomerularis filtráció és aktív szekréció) · Faecalis: 30 -40% u. Biohasznosulás: 80 -100% alk. előirat · 100% 10 mg rivaroxaban esetén, · 66% 20 mg rivaroxaban esetén u. Nincs étel-, ital interakció 10 mg dózis mellett

A rivaroxaban farmakokinetikai és -dinamikai sajátosságai u Eloszlás: plazmafehérjékhez való kötődés magas (92 -95%), fő kötő komponens a Se-albumin u Speciális populációk: · Életkor: idős betegeken magasabb plazmakoncentrációk Életkor: (csökkent renalis clearance) - de nem szükséges dózismódosítás · Nem: nincs jelentős különbség Nem: · Testsúly: <50 kg vagy >120 kg → kis mértékben Testsúly: befolyásolja a plazmakoncentrációt, nem szükséges dózismódosítás Kubitza et al. Blood 2006; Eriksson et al. , J Thromb Haemost 2006; Circulation 2006; Turpie et al. , J Thromb Haemost 2005

A rivaroxaban farmakokinetikai és -dinamikai sajátosságai u Speciális populációk folyt. : · Májkárosodás: – Enyhe (Child Pugh A): PK kismértékü változása - adható – Közepes (Child Pugh B): AUC 2, 3 x, Xa gátlás 2, 6 x, PI megnyúlás 2, 1 x - óvatosan adható, ha a betegség véralvadási zavarral nem jár – Súlyos (Child Pugh C): nem adható (nincs adat)

A rivaroxaban farmakokinetikai és -dinamikai sajátosságai · Veseelégtelenség: Veseelégtelenség mértéke / kreatinin clearance AUC Xa gátlás PI megnyúlás Xarelto Enyhe / 5080 ml/perc 1, 4 x 1, 5 x 1, 3 x Adható Közepes / 30 -49 ml/perc 1, 5 x 1, 9 x 2, 2 x Adható / óvatosság egyidejűleg alk. rivaroxaban pl. konc-t emelő gyóygszereknél Súlyos / 15 -29 ml/perc 1, 6 x 2, 0 x 2, 4 x Óvatosan alkalmazható Nincs adat Nem javasolt <15 ml/perc A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxaban várhatóan nem dializálható!

Xarelto®-val végzett vizsgálatok: RECORD 1, 2, 3, 4 REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery RE OR to prevent DVT and PE 4 Csípőprotézis Térdprotézis Rivaroxaban 10 mg 1/die 5 hétig vs enoxaparin 40 mg 1/die 5 hétig Rivaroxaban 10 mg 1/die 5 hétig vs enoxaparin 40 mg 1/die 10 -14 napig, majd placebo Rivaroxaban 10 mg 1/die 10 -14 napig vs enoxaparin 40 mg 1/die 10 -14 napig Rivaroxaban 10 mg 1/die 10 -14 napig n = 2509 randomizált n = 2531 randomizált n = 3149 randomizált Bejelentve ASH-07 Bejelentve ISTH-07 Bejelentve EFORT-08 n = 4541 randomizált Bejelentve ASH-07 vs enoxaparin 30 mg 2/die 10 -14 napig Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2765 -75 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after totl knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2776 -86. Kakkar et al. , Lancet 2008; 372: 31 -39; EFORT 2008

RECORD: fázis III vizsgálat A rivaroxaban és az enoxaparin terápiát világszerte 12. 729 betegnél hasonlították össze Rivaroxaban terápia időtartama Enoxaparin dózisa és terápia időtartama csípő 5 hét 40 mg 1/die; 5 hét csípő 5 hét 40 mg 1/die; 2 hét térd 2 hét 30 mg 2/die; 2 hét Study Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2765 -75 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after totl knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2776 -86. Kakkar et al. , Lancet 2008; 372: 31 -39; EFORT 2008

RECORD 1– 3 összevont elemzése: A Xarelto szignifikánsan csökkenti a szimptómás VTE és összes halálozás előfordulását az enoxaparinhoz képest Szimptómás VTE+ összes halálozás kumulatív incidenciája % a Day 12: 12 ± 2 napot jelent, c Relative rizikó csökkenés: az adott végpont megjelenési aránya a kontroll csoportban mínusz a végpont megjelenési aránya a kezelt csoportban, osztva a végpont megjelenési arányával a kontroll csoportban e. Enoxaparin kar: tartalmazza a placebo fázist is a RECORD 2 -ben 4 Eriksson BI, et a. J Bone Joint Surg [Br]. 2009; 91 -B: 636 -644

Gyógyszerinterakciók I u A rivaroxaban metabolizmusa a CYP 3 A 4 -en és a P-glikoproteinen történik, de egyik fő CYP izoformának sem induktora, vagy inhibitora u Rivaroxaban plazmakoncentrációt fokozó szerek (erős CYP 3 A 4 és P-gp gátlók) - fokozott vérzési kockázathoz vezet: · Azol típusú antimikotikumok (ketokonazol, itrokonazol, vorikonazol, pozakonazol)- együttes adásuk nem javasolt, míg flukonazol és Xarelto óvatossággal alkalmazható együtt · HIV proteáz inhibitor (ritonavir) együttes adása Xareltoval nem javasolt u Rivaroxaban plazmakoncentrációt csökkentő szerek (CYP 3 A 4 erős induktorai): · rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, orbáncfű - csak fokozott óvatossággal adható együtt

Gyógyszerinterakciók II u Nincs klinikailag jelentős interakció: · Klaritromicin (közepes CYP 3 A 4, P-gp gátló) · Eritromicin (közepes CYP 3 A 4, P-gp gátló) · Midazolam (CYP 3 A 4 szubsztrát) · Digoxin (P-gp szubsztrát) · Atorvasztatin ( CYP 3 A 4 és P-gp szubsztrát) u Antikoagulánsok, TAG, NSAID: · Enoxaparin +Xarelto együttes adásakor additív hatás a XA gátlás terén, de ez a véralvadási teszteket (PI, a. PTI) nem befolyásolta · 500 mg naproxen/500 mg ASA: nincs klinikailag szignifikáns kölcsönhatás, óvatossággal alkalmazhatók együtt · Klopidogrel: vérzési idő megnyúlása – óvatosság együttes adáskor

Xarelto és laboratóriumi vizsgálatok u Nincs HIT, ezért thrombocytaszám ellenőrzése nem szükséges (Clexane esetében th. előtt és heti két alkalommal az első hónapban) u PI megnyúlás 12 -15 másodpercről 13 -25 másodpercre a Cmax idején nagy ortopédsebészeti műtéteknél u a. PTI megnyúlása dózisfüggő NINCS SZÜKSÉG RUTIN MONITORIZÁLÁSRA!

A Xarelto® tablettával több trombózist előz meg és kényelmes a mindennapi gyakorlatban u. Orális adagolás, naponta egyszer, fix 10 mg-os dózisban u. Nincs jelentős étel-, ital- vagy gyógyszerinterakció u. Nem szükséges monitorizálni u. Nem fordul elő HIT (heparin indukálta thrombocytopenia) u. HATÉKONYABBan előzi meg a mélyvénás trombózist mint az enoxaparin, hasonló BIZTONSÁGOSSÁG mellett u. Gerincközeli érzéstelenítés esetén is alkalmazható

Xarelto: az ideális antikoaguláns

Köszönöm a figyelmet !!!

A Xarelto® tablettával több trombózist előz meg és kényelmes a mindennapi gyakorlatban u Fix dózis – napi 1 tabletta – életkortól, testsúlytól függetlenül u Étel- és gyógyszerinterakciók előfordulása csekély u Nem igényel rutin laboratóriumi ellenőrzést u Epidurális anaesztéziában is alkalmazható

u. Igen erôs, szelektíven ható Xa-gátló, a hidrofil klorotiofenrész biztosítja a kiváló vízoldékonyságot és azt, hogy kevés szabad molekula keringhet. u. A molekula szelektíven hat a Xa-ra: · sem a trombint, a tripszint, a plazmint, a VIIa, IXa és XIa faktorokat, · sem az urokinázt és az aktivált protein C-t (ezek a szerinproteázok, az aktív centrumokban lévô szerin miatt) nem gátolja, · egészen 20 μM koncentrációig, ami azt jelenti, hogy >10. 000 -szeres a szelektivitása Xa-ra

u. Közvetlen hatású lévén, anti-Xa-hatásához antitrombin-III nem kell, ennek következtében mind a szabad, mind az alvadékhoz kötött Xa gátlására alkalmas. (lényeges különbség a heparinokkal és a fondaparinuxszal szemben: ezek az alvadékba zárt enzimet nem inaktiválják) uÖsszefoglalva: Igen specifikus, csak a Xa-mediált alvadási reakciókat befolyásoló, a Xa-t az alvadékban is gátló új szerrôl van szó.

u. Az alvadásgátlás területén 30 -60 éven keresztül nem született érdemi újdonság a heparinok és a kumarin típusú orális antikoagulánsok mellett. u. A kis molekulatömegű heparinok (LMWH) a frakcionálatlan heparin (UFH) után alig adtak újat, de korszerű evidenciákat már annál inkább szolgáltattak. u. Egyértelművé vált: a rendelkezésre álló gyógyszerpaletta elégtelen, használata kényelmetlen, nem felel meg a mai igényeknek.

u Az Amerikai Hematológiai Társaság (ASH) adatai: 2005 -ben 900 000 új thrombosis fordult elô és ennek kétharmada kórházakban. u Évi 300 000 halálesetet okoz, 2 200 -an mélyvénás thrombosisban, 294 000 -en pedig tüdôemboliában halnak meg. u A halálesetek 93%-a hirtelen halál, illetve nem diagnosztizált thrombosis következménye. u Hazánkban az szív és érrendszeri betegségek mind a halálozási, mind a rokkantsági statisztikák élén állnak. u A tünetek bármely szervben és életkorban felléphetnek, vagyis az orvosi szakmák minden művelője találkozhat a diagnózis, a megelőzés és a kezelés kérdéseivel.

Magyarországi mortalitási statisztika 2008

A vénás thromboembolia (VTE) kockázati csoportjaiból Kockázati csoport Nagy kockázat Elektív csípő vagy térdprotézis, térdprotézis onkológiai sebészet, gyulladásos szövetek műtéte, nagy műtétek, polytrauma, gerincvelő sérülés, medencetörés, súlyos alsó végtagi sérülés; halmozott kockázatú belgyógyászati* onkológiai/onkohaematologai betegek (pl. intenzív kezelés, lélegeztetés, alsó végtagi bénulást okozó stroke, sepsis Tünetekkel járó és tünetmentes VTE kockázata, thrombosis profilaxis nélkül Ajánlott profilaxis §LMWH (az alkalmazási előírás szerint) vagy 40 -80 % § fondaparinux, § rivaroxaban, dabigatran etexilat (csak csípő és térdprotézis műtét) §

RECORD fázis III vizsgálat A rivaroxaban és az enoxaparin kezelés hatékonyságát és biztonságosságát világszerte 12. 729 betegnél hasonlították össze Rivaroxaban terápia időtartama Enoxaparin dózisa és terápia időtartama THR 5 hét 40 mg napi 1 x; 5 hét THR 5 hét 40 mg napi 1 x; 2 hét TKR 2 hét 30 mg napi 2 x; 2 hét Study

Gerincközeli érzéstelenítés és Xarelto u Antikoaguláns használatakor nagyobb az epiduralis/ spinalis hematoma kialakulásának kockázata u A Xarelto alkalmazható EDA esetén is felnőtt betegek csípő- és térdprotézis műtéte során u Az epiduralis katétert a megelőző Xarelto tabletta bevételét követő 18. óráig nem lehet eltávolítani, ezután pedig 6 órának kell eltelnie a következő Xarelto tabletta bevételéig ( 2 x felezési idő→ 75% alatti aktivitás) u Amennyiben traumatizáló punkció történt, úgy a következő Xarelto tabletta alkalmazását 24 órával el kell tolni u A RECORD vizsgálatokban a betegek kb. 60%-a gerincközeli érzéstelenítésben részesült.

Rizikókategóriák meghatározása Operált betegek thromboembolia-incidenciái profilaxis nélkül (összefoglalás) Előfordulás gyakorisága Distalis Proximalis Fatális MVT PE Nagy kockázat Nagy hasi/medence műtét (>30 perc) malignoma miatt Nagy ortopédiai műtét alsó végtagon 40 -80% 10 -30% Nagy urológiai műtét 40 éves kor felett MVT/PE, AMI (az anamnézisben) és/vagy thrombophilia Politraumatizáció 1 -5% Közepes kockázat Nagy műtét (>30 perc) 40 éves kor felett más rizikófaktor nélkül 40 éves kor alatt contraceptiv szert szedőknél 35 éves kor felett sürgős császármetszéskor 10 -40% 2 -10% 0, 1 -0, 7% < 10% < 0, 1% Kis kockázat 40 év kor alattiak nagy műtétje egyéb rizikófaktor nélkül Idősebbek kis műtétje más kockázat nélkül < 1%

A vizsgálat végpontjai u Elsődleges hatékonysági végpont: · összes VTE - DVT, nem halálos kimenetelű PE és bármely okból bekövetkező halál u Másodlagos hatékonysági végpont: · súlyos VTE - összes proximalis DVT, nem halálos kimenetelű PE és VTE-hez kapcsolódó halál u Biztonsági végpont: · súlyos és nem súlyos vérzés Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2765 -75 Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after totl knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2776 -86.

RECORD 1 : következtetések Az első, LMWH-t és orális Xa faktor inhibitort összehasonlító vizsgálat hosszú távú VTE profilaxis során: u A meghosszabbított thromboprophylaxis mellett alacsony történési rátát eredményezett u A rivaroxaban az elsődleges végpontban jelentősen hatékonyabb volt (RRR 70%) u Az összes és a súlyos VTE előfordulása csökkent (RRR 88%) u Hasonló biztonsági profil (RRR=Relative Risk Reduction) Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2765 -75

RECORD 1 Elsődleges hatékonysági végpont összes VTE 6 RRR= 70% p < 0. 001 előfordulás (%) 5 4 3. 7% 3 2 1 0 1. 1% rivaroxaban 10 mg napi 1 x Eriksson BI, et al. N Engl J Med. 2008; 358: 2765 -2775. enoxaparin 40 mg napi 1 x

RECORD 3 u Randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálat u. A rivaroxaban és az enoxaparin kezelés hatékonyságának és biztonságának összehasonlítása VTE prevencióban teljes térdprotézisen átesett betegeknél u 0. nap: 40 mg sc. enoxaparin napi 1 x műtét előtt - 1014 napig u 1. nap: 10 mg rivaroxaban műtét után 6 -8 órával napi 1 x - 10 -14 napig Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after totl knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2776 -86.

RECORD 3 Elsődleges hatékonysági végpont összes VTE 25 RRR* = 49% Előfordulás (%) p < 0. 001 20 15 18. 9% 10 9. 6% 5 0 rivaroxaban 10 mg napi 1 x Lassen MR, et al. N Engl J Med. 2008; 358: 2776 -2786. enoxaparin 40 mg napi 1 x

RECORD 3 : következtetések u. A rivaroxaban és az enoxaparin kezelés összehasonlításának eredményei teljes térdprotézisen átesett betegek VTE prevenciójában : · Nincs a rivaroxaban májkárosító hatására utaló adat · A kezelés megszüntetése után nincs a koaguláció reaktivációjára utaló adat · Minden hatékonysági végpontban (összes, súlyos, szimptómás VTE) szignifikáns RRR · Az első vizsgálat, amelyben a szimptomatikus VTE előfordulása szignifikánsan csökkent az enoxaparinhoz képest Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after totl knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008; 358(26): 2776 -86.