Eficacia y seguridad de Trabectedina o Dacarbazina en

Eficacia y seguridad de Trabectedina o Dacarbazina en Liposarcoma o Leiomiosarcoma metastásico después del fallo de la quimioterapia convencional Miretti Virginia Hospital Privado Septiembre 2015

INTRODUCCIÓN • Significan el 1% de todos los tumores sólidos. • Supervivencia media de 12 a 15 meses en los sarcomas avanzados. • Tratamiento paliativo. • 1°línea: Esquemas con Doxorrubicina (Gemcitabina)

INTRODUCCIÓN • Trabectedina: aprobada en 2007. • Derivado marino • Mecanismo de acción: – Efectos directos sobre los macrófagos del microambiente. – Se une al ADN, y afecta la función de las proteínas de unión al ADN. – Inducción de apoptosis independiente de p 53

PACIENTES Y METODOS Pacientes • > 15 años • Liposarcoma o Leiomiosarcoma avanzado localmente o metastásico. • Previamente: esquema con Doxorrubicina. • FR, FH y de MO normales. • PS <2 • Exclusión: MTS en SNC, IAM, IC con CF >I

PACIENTES Y METODOS Diseño del estudio y tratamiento • • • Estudio Fase III Randomizado Abierto Controlado Grupos paralelos Multicéntrico

PACIENTES Y METODOS Diseño del estudio y tratamiento • Relación 2: 1 de distribución de los pacientes: – Trabectedina 1, 5 mg/m 2 en infusión 24 hs c/21 días – Dacarbazina 1 mg/m 2 infusión en 20 -120´ c/21 días • Objetivo primario: SG. • Objetivos secundarios: Control de la enfermedad: – Sobrevida libre de progresión (SLP) – Tiempo a la progresión – Tasa de respuesta objetiva (TRO) – Duración de respuesta.

PACIENTES Y METODOS Diseño del estudio y tratamiento • Se planificó un análisis interino del Obj 1° y de la SLP cuando hayan ocurrido 188 muertes. • La fecha de corte de 16 de Septiembre 2013 fue determinada prospectivamente a partir de la anticipación del número requerido de muertes.

PACIENTES Y METODOS Análisis estadístico • Pruebas estratificadas de rangos logarítmicos para comparar la efectividad del tratamiento. • Modelo de riesgo proporcional de Cox para los factores pronósticos. • Fisher Exact Test.

PACIENTES Y METODOS Análisis estadístico • Un análisis de la SLP fue planeado en el momento del análisis intermedio de la SG. • Con 331 eventos de SLP, se obtuvo un 90% de potencia para detectar un HR de 0. 6 (SLP de dacarbazina vs trabectedina, 2, 50 vs 3, 75 meses) con un nivel de significación de 0, 05. • Los datos finales SLP y TRO, fueron sometidos a regulación por una auditoría independiente (Radiólogos), mientras que el estudio continuó hacia el análisis final de la SG.

RESULTADOS Pacientes y tratamiento

RESULTADOS Eficacia El análisis final de la SLP, realizada después de 329 eventos de SLP, mostró que el tratamiento con trabectedina se tradujo en una reducción del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con dacarbazina (HR, 0, 55; IC del 95%, 0, 44 a 0, 70; P <. 001;

RESULTADOS Eficacia

RESULTADOS Eficacia La tasa de beneficio clínico, que refleja tanto la respuesta objetiva de la enfermedad y enfermedad estable durable, fue significativamente > en el grupo de la trabectedina (34% v 19%; P <0, 001)

RESULTADOS Eficacia • El análisis intermedio se produjo como estaba previsto en el 50% de los eventos totales requeridos para el análisis final de la SG (es decir, 189 muertes eventos). • La duración media del seguimiento de la supervivencia fue de 8, 6 meses. Los datos de la SG en este análisis favorecieron al grupo trabectedina, con una reducción global del 13% en el riesgo de muerte (P = 0, 37)

RESULTADOS Eficacia

RESULTADOS Seguridad

RESULTADOS Seguridad • Las muertes relacionadas con el tratamiento (n = 7; 2, 1%) sólo se informaron en el grupo de trabectedina. • Se relacionaron con: – sepsis/shock séptico (n = 3), – rabdomiolisis /sepsis (n = 1), – insuficiencia renal/ paro cardíaco (n = 1), – Fallo multiorgánico (n = 1 ).

DISCUSIÓN • Este estudio confirma la eficacia de trabectedina en el control de STB avnazados después del fracaso de la quimioterapia citotóxica previa. • Reducción estadísticamente significativa del 45% en el riesgo de progresión de la enfermedad o la muerte en comparación con el tratamiento activo de control, dacarbazina (P <0, 001). • Este beneficio en el control de la enfermedad se observó independientemente de la histología de la enfermedad; líneas anteriores de la terapia sistémica; o consideraciones clínicas.

DISCUSIÓN • El mayor aumento de la SLP (5, 6 meses v 1. 5 meses con trabectedina v dacarbazina) se observó en el subgrupo mixoide/liposarcoma de células redondas, lo que obliga a la identificación temprana de este subtipo de STB. • Trabectedina sería una inhibidora de la oncoproteína quimérica FUS-CHOP generada por traslocación, que tiene actividad reguladora en estos tumores. • La mayoría de los pacientes que se beneficiaron de la trabectedina experimentaron enfermedad estable como mejor respuesta, a una tasa mayor que la observada con dacarbazina (51% v 35%) y de un aumento significativo de la duración.

DISCUSIÓN • Existen nuevos estudios en los cuales el uso extendido de Trabectidina (más allá de los 6 ciclos) tiene beneficio. • Eventos adversos grado 3 -4 fueron > con Trabectidina pero generalmente transitorias y no acumulativos. • Requirieron retrasos o reducciones de dosis, cuidados de sostén y, en algunos casos, interrumpción del tratamiento. • Segura para > 65 años. • Este estudio, cuya SLP a los 3 y 6 meses de trabectedina (56% y 37%) confirma los resultados de un estudio previo aleatorizado de fase II (52% y 36%, respectivamente).

DISCUSIÓN • El análisis intermedio de la SG, el objetivo 1° de estudio, demostró una reducción del 13% estadísticamente no significativa en riesgo de muerte que favoreció al grupo trabectedina. • La SG en el grupo de dacarbazina fue equivalente al grupo de trabectedina y superó el supuesto estadístico predefinido; esto puede reflejar el uso de terapias posteriores, incluido pazopanib. • Dos estudios recientes de fase III han puesto de manifiesto la dificultad en prolongar la SG en los STB, incluso cuando el control es un placebo. • Dada esta dificultad, la mejoría en el control de la enfermedad, medida como SLP y TBC, se ha propuesto como una medida de la eficacia del tratamiento en sarcomas avanzados. • Los resultados de este gran estudio aleatorizado apoyan la actividad de la trabectedina como agente eficaz en esta población.

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