EFFETS SECONDAIRES ET INTERRACTIONS DES MEDICAMENTS DE 1re

EFFETS SECONDAIRES ET INTERRACTIONS DES MEDICAMENTS DE 1ère Ligne chez l’Enfant Dr Floride KANKINDI DIU Nov 2019 22/11/2020 1

PLAN ARV utilisés en première ligne chez l’enfant les effets secondaires des ARV les interactions médicamenteuses 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 2

Liste des ARV utilisés en première ligne chez l’enfant infecté par le VIH INRT AZT, 3 TC, ABC, TDF. INNRT NVP, EFV IP LPV/r Anti intégrase: DTG 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 3

Première ligne des régimes ARV utilisés chez les enfants 22/11/2020 4

Schéma de 1ère ligne chez l’enfant Age Schéma privilégié ˂3 ans ABC+3 TC+LPV/r 3 à 10 ans ABC+3 TC+EFV Plus de 10 Ans VOIR ADULTE 22/11/2020 Alternative AZT+3 TC+LPV/r ABC+3 TC+NVP AZT+3 TC+NVP TDF+3 TC+EFV

Schémas thérapeutiques de 1ère intention chez l’adulte & l’adolescent (2016) 1 seul choix Alternatives TDF + 3 TC + NVP AZT + 3 TC + EFV/NVP TDF + 3 TC + EFV

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Traitement anti T Age Recommandation de changement ARV Enf déjà sous Anti. T qui débute le TARV Moins de 3 ans AZT+3 TC+ABC 3 ans à 10 ans Enf Schéma avec Moins e 3 ans débutant NVP ou EFV 3 ans à 10 ans Anti. T en étant sous ARV Shéma avec Moins de 3 ans LPV/r 3 ans à 10 ans 22/11/2020 ABC+3 TC+EFV Alternatif AZT+3 TC+EFV AZT+3 TC+ ABC AZT+3 TC+ABC Continuer shéma avec EFV ou substituer NVP/EFV AZT+3 TC+ABC Substituer le LPV/r par EFV Si ATCD échec sous NVP ou EFV AZT+3 TC+ABC ou contnuer LPV/r en doublant la dose CS Spécialisée pour chéma 2ème Ligne 8

Les effets sécondaires 22/11/2020 DIU Bujumbura 10

INTRODUCTION -TROIS TYPES D’EFFETS SECONDAIRES : 1. PREMIER TYPE : les effets secondaires gênants pour le patient mais pas dangereux 2. DEUXIEME TYPE : les effets secondaires potentiellement dangereux 3. TROISIEME TYPE : les effets secondaires apparaissant tardivement au cours du traitement(après plusieurs mois, voire plusieurs années de traitement ARV)

Définition des Effets secondaires Toute anomalie clinique ou biologique pouvant être imputée au traitement antirétroviral 22/11/2020 DIU Bujumbura 12

Effets secondaires au TARV Déterminer la gravité de la toxicité (évaluation du grade) Évaluer si la toxicité est due à un ou plusieurs ARV ou à d’autres médicaments pris en même temps Considérer le rapport éventuel à une co-morbidité (jaunisse et HBV) 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 13

Effets secondaires au TARV Déterminer la gravité de la toxicité (évaluation du grade) Évaluer si la toxicité est due à un ou plusieurs ARV ou à d’autres médicaments pris en même temps Considérer le rapport éventuel à une co-morbidité (jaunisse et HBV) 22/11/2020 14

Effets secondaires au TARV Il convient devant des manifestations cliniques de distinguer ce qui relève d’une intolérance et ce qui relève d’un échec Ø Si intolérance il faut éventuellement changer le ou les ARV incriminés Ø Si échec l’ensemble des ARV doit être changé. peu des patients sous ARV souffrent d’effets secondaires cliniques graves: - une grande source d’inquiétude et d inobservance - prendre au sérieux les effets racontes par les patients 22/11/2020 15

Grades de toxicité : OMS 2006 Grade 1 Léger Grade 2 Modéré Limitation de l’activité Assistance peut être nécessaire Intervention médicale ou traitement pas/ou peu nécessaire Grade 3 Sévère Limitation importante de l’activité Assistance nécessaire Intervention médicale et traitement Nécessaire, hospitalisation possible Grade 4 22/11/2020 Inconfort modéré et transitoire Pas d’intervention médicale Pas de traitement nécessaire Sévère Extrême limitation de l’activité Menace pronostic vital Assistance significative requise Intervention médicale, tt, hospitalisation DIU VIH Bujumbura 16

Effet Indésirable Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Hémoglobine 8 – 9. 4 g/dl 7 -7. 9 g/dl 6. 5 – 6. 9 g/dl < 6. 5 g/dl Neutrophiles 1000 - 1500 /mm 3 750 - 999 /mm 3 500 – 749 /mm 3 < 500 / mm 3 Hyperglycémie 1. 16 à 1. 6 g/l 1. 61 à 2. 5 g/l 2. 51 à 5 g/l > 5 g/l Hypertriglycéridémie 2 à 3. 99 g/l 4 à 7. 5 g/l 7. 51 à 12 g/l >12 g/l ALAT X 1. 25 à 2. 5 X 2. 5 à 5 X 5 à 7. 5 X > 10 Lactates < 2 N sans acidose > 2 N sans acidose p. H < 7. 3 sans menace vitale p. H < 7. 3 avec menace vitale Modérée à persistante 5 -7 selles liq Diarrhée sanglante Diarrhées Légère ou modérée 3 à 4 selles liq Erythème Prurit Eruption maculopapulaire diffuse+/desquamation sèche Vésicules Ulcération Desquamation humide Rash cutané 22/11/2020 17 Hypo. T orthostatique > 7 selles liq Choc hypo. T Hospitalisation Atteinte Muqueuse SJ

Conduite à tenir face à un effet secondaire (OMS 2006) u Grade 1 : pas de changement u. Grade 2 : pas de changement, traitement symptomatique, puis si pas d’amélioration, changement de la molécule incriminée ) u. Grade 3 : changement de la molécule incriminée u. Grade 4 : arrêter immédiatement le traitement, gérer l’EI et après rétablissement, réintroduction éventuelle du traitement ARV modifié OBSERVANCE +++ 22/11/2020 18

Tableau des principaux effets secondaires et des ARV à substituer Événement lié à la Toxicité Hépatite aigue symptomatique ARV responsable Substitution première ligne NVP EFV Si l’enfant ne peut pas supporter les INNRT utiliser IP/r EFV NVP Si l’enfant ne peut pas supporter les INNRT utiliser IP/r Réaction d’hyper sensibilité Rash sévère avec menace vitale (stevens – johnson) Toxicité du SNC Tératogénicité potentielle 22/11/2020 19

Tableau des principaux effets secondaires et des ARV à substituer Événement lié à ARV responsable la Toxicité Anémie ou neutropénie Substitution première ligne AZT TDF ou ABC ou (d 4 T) TDF ABC ou AZT ABC AZT ou TDF ou (d 4 T) myopathie Acidose lactique Intolérance gastrointestinale sévère Atteinte rénale Déminéralisation osseuse Réaction d’hypersensitivité (HLA B 5701) 20

Tableau des principaux effets secondaires et des ARV à substituer Événement lié à ARV responsable la Toxicité Lipoatrophie / syndrôme métabolique Dyslipidémie Diarrhée sévère 22/11/2020 LPV/r Substitution première ligne INNRT adapté à l’âge de l’enfant (NVP < 3 ans, EFV > 3 ans) ATV si > 6 ans 21

Comment surveiller le traitement Surveillance clinique Surveillance biologique Adhérence au traitement Respect des Rendez vous Suivi psychologique Effets secondaires des ARV (ou toxicité des ARV? ) 22/11/2020 22

Réactions cutanées et muqueuses 23

Rythme de surveillance chaque 2 semaines, les quatre 1ères semaines Mensuelle par la suite Trimestrielle après 6 -12 mois de traitement chez un patient cliniquement stable 22/11/2020 25

3. Interactions médicamenteuses Définition : Il s’agit de la modification in vivo des effets d’un médicament par : Un autre médicament Un aliment Certaines drogues 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 26

Deux types d’interactions médicamenteuses Synergie ou potentialisation : Cette situation peut être bénéfique ou dangereuse (risque de toxicité : augmentation des effets indésirables) Antagonisme ou inhibition : Cette situation est le plus souvent néfaste car elle diminue ou supprime l’action attendue d’un médicament. 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 27

Interaction médicamenteuse Possible effet négatif : Perte d’efficacité Augmentation du risque d’effets indésirables Contre-indication à la prescription Possible effet positif: Potentialisation du LPV/r par le ritonavir 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 28

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Interaction entre ARV et autres médicaments Il s’agit de médicaments qui peuvent être pris : pour traiter les symptômes liés au VIH/SIDA pour la prophylaxie des infections opportunistes; pour le traitement des infections opportunistes et des tumeurs; pour le traitement d’autres infections intercurrentes. 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 30

Mécanisme d’action de l’interaction médicamenteuse Deux mécanismes d’interactions médicamenteuses : Pharmacodynamique (PD) : modification de l’effet pharmacologique sans modification de la concentration plasmatique du produit. Antagoniste Additive Synergique Pharmacocinétiques (PK) : la cinétique du produit est modifiée et il existe des modifications de la concentration plasmatique du produit. Absorption Distribution Métabolisme Elimination 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 31

Quelques règles concernant les ARV INRT: peu d’ interaction pharmacocinétique, mais interactions pharmacodynamiques INNRT: sont inducteurs enzymatiques IP : sont inhibiteurs enzymatiques Ritonavir ++++ (le plus puissant)

1. Interactions pharmacodynamiques (PD) sur les associations d’ARV Non recommandés : Par antagonisme : AZT + d 4 T : analogues de la thymidine 3 TC + FTC : analogues de la cytidine Par augmentation de la toxicité : d 4 T + dd. I : augmentation de la toxicité mitochondriale 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 33

1. Interactions pharmacodynamiques (PD) sur les associations d’ARV Non recommandées : Par manque de puissance : AZT + 3 TC + ABC AZT + 3 TC (ou FTC) + TDF Risque d’échec virologique précoce Mais recommandées car synergiques 2 INRT + 1 IP 2 INRT + 1 INNRT 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 34

2. Interaction pharmacocinétique (PK) DEVENIR D’UN MÉDICAMENT DANS L’ORGANISME Modification de la concentratio n 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 35

2. Interaction pharmacocinétique (PK) Modulée par circonstance pathologiques Ph de l’estomac (ulcère) Diarrhée Longueur de l’intestin Insuffisance rénale ou hépatique Malnutrition : diminution des protéines plasmatiques 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 36

Interaction des ARV entre eux pour les ARV utilisés sur le terrain 1. Le Ritonavir Le plus puissant des inhibiteurs enzymatiques parmi les IP N’est plus utilisé pour ses propriétés anti-virales Est utilisé pour son interaction pharmacocinétique avec les autres IP = « effet boost » Augmente l’ absorption des IP (inhibition P-GP et CYP) Diminue le métabolisme des IP (inhibition des CYP) ►augmente les concentrations plasmatiques des IP ►permet de diminuer le nb de comprimés d’ IP par jour

Interagit avec de nombreux médicament (Rifampicine…) Est en association combiné fixe avec le lopinavir dans le Kaletra® ou Aluvia® (200 mg / 50 mg) 2. IP et TDF le LPV/r [TDF] : surveillance rénale +++ 22/11/2020 DIU VIH Bujumbura 38

Association IP et INNRT compliquée ! Les INNRT sont des inducteurs enzymatiques: ils diminuent les [c] des IP Si association: il faudrait augmenter les posologies d’ IP Intérêt des dosages pharmacologiques…

Interactions des ARV avec Rifampicine: le plus puissant inducteur enzymatique Diminue fortement la [c] de lopinavir ►association contre-indiquée Diminue la [c] de NVP de moitié ►association déconseillée

Interactions avec … IPP Diminue largement l’ absorption de l’ Atazanavir ► association contre-indiquée Diminue l’ absorption du lopinavir ►association déconseillée Anti-ulcéreux type sels aluminium ou magnésium Diminue l’ absorption de certains IP (ATZ, Amprénavir, Indinavir) A prendre en décalé

Interactions alimentaires Jus de pamplemousse Inhibiteur enzymatique (CYP 3 A) Peut augmenter la concentration de certains ARV: NVP, EFV, Lopinavir Millepertuis, Ail Inducteur enzymatique Peuvent diminuer les [c] de INNRT, IP

Conclusion n Plus il y a de médicaments, plus il y a risque d’ interaction !! n Nombreuses interactions, surtout avec INNRT et IP n Attention à l’automédication et plantes traditionnelles 22/11/2020 MERCI de votre attention ! DIU VIH Bujumbura 43