EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTIINFECTIEUX CHEZ LES

EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI-INFECTIEUX CHEZ LES ANIMAUX Dr. BELGUITH Jamel - A. H. U. PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET Journée Scientifique AFRIMED – 12 Mai 2007

ANTI-INFECTIEUX - Première classe de médicaments vétérinaires - Traitement et prophylaxie des diverses infections bactériennes - Risques toxiques : effets indésirables chez les différentes espèces animales Usage prudent : éviter les effets toxiques sur l’animal traité

PLAN INRODUCTION I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS II- TOXICITE DES MEDICAMENTS III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIRE CONCLUSION

I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS DEFINITIONS « Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses utilisées chez l’homme. » (O. M. S. ) Une réaction qui est nocive et non voulue, se produisant à des doses normalement utilisées chez l’animal pour la prévention, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique. » (Article R. 5141 -92 du C. S. P. Fr. ) «

CLASSIFICATION 1 - Effets indésirables prévisibles q Liés aux propriétés pharmacologiques ou toxiques du principe actif ou de ses métabolites. q Liés à la dose : dose action pharmacologique avec effets indésirables ou une réponse toxique Ajustement de la posologie ou remplacement du médicament § DHS : chat +++ (ne pas dépasser 200 mg/animal)

2 - Effets indésirables imprévisibles q Indépendants des propriétés pharmacologiques q Sans relation avec la dose Ø Réactions d’ hypersensibilité : pénicillines chez les bovins Ø Réactions idiosyncrasiques : sulfamides chez le chien

II- TOXICITE DES MEDICAMENTS 1 -Toxicité aiguë q Administration unique d’une forte dose de médicament. Cas de surdosage 2 - Toxicité chronique q Administration répétée de doses thérapeutiques pendant une période relativement longue. Cas d’une administration prolongée

Remarque Possibilité de toxicité : q Lors d’utilisation hors A. M. M. : ü Espèce non destinée ü Voie d’administration non recommandée q Par le biais des excipients : propylène glycol (IV)

La toxicité et les effets indésirables des médicaments se manifestent sur : q Organes de biotransformations et d’élimination : foie, rein q. Systèmes de division cellulaire rapides : sang, moelle osseuse q SNC et périphérique q Système cardio-vasculaire q Organes de stockage : os, dents … q Flore digestive

III- EFFETS INDESIRABLES OU TOXIQUES DES ANTI-INFECTIEUX EN VETERINAIRE ANTI-INFECTIEUX q Antibiotiques : composés d’origine naturelle q Antibactériens de synthèse

ANTIBIOTIQUES 1 - LACTAMINES (Pénicillines, céphalosporines) q Toxicité aiguë faible : mécanisme d’action spécifique sur la paroi bactérienne ( peptidoglycanes) Troubles digestifs § Lagomorphes - Pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) : entérocolite dysentériforme – voie orale ou parentérale Troubles nerveux § Équidés - Pénicilline G procaïne à fortes doses (IM ) : excitation, incoordination motrice et ataxie.

Hypersensibilité § Bovins +++, équidés, carnivores q France (systèmes de pharmacovigilance) Ø 998 cas d’hypersensibilité recensés chez les bovins : 53 cas mortels ØRéactions d’hypersensibilité dominées par la pénicilline G sous forme de sel sodique surtout de sel de procaïne (IM). Ampicilline : 6 cas Amoxicilline : 1 cas

2 - AMINOSIDES q Toxicité très élevée (action non spécifique) q Néomycine, framycétine : emploi interdit par voie générale Blocage neuro-musculaire q Perturbation de la libération de l’acétylcholine q Accidents observés : Ø Surdosage thérapeutique Ø Association avec des anesthésiques (phénobarbital, halothane, fluothane )

Néphrotoxicité q Emploi prolongé par voie générale (>10 à 15 j) q Tropisme important pour le cortex rénal q Atteinte tubulaire parfois nécrose tubulaire (protéinurie, hématurie, cylindrurie) v. ATTENTION ü Insuffisants rénaux : adaptation de la dose ü Jeunes et vieux animaux : très sensibles Ø Pour éviter néphrotoxicité avec gentamicine lors traitement (5 à 6 j), cc sanguines < 10 mg/ml - indice thérapeutique de 3.

Ototoxicité q. Toxicité SNC : 8ème paire des nerfs crâniens ü Branches vestibulaires : troubles de l’équilibre (réversibles) üBranches cochléaires : troubles de l’audition (irréversibles) q Chat +++ q. Toxicité potentielle : néomycine – gentamicine ØJeunes bovins : néomycine 2, 25 ou 4, 5 mg/kg 2 x/j (IM) 5ème jours : néphrotoxicité 14ème jours : ototoxicité

3 - ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES q Antibiotiques les plus dangereux – forte toxicité q Toxicité : Voie générale +++, non par voies locales (absence de résorption par voie locale) q Colistine (la moins toxique) : indice thérapeutique 2 q Forte toxicité : mécanisme d’action non spécifique sur les membranes biologiques

Blocage neuro-musculaire q q Comparable : aminosides Dyspnées mortelles paralysie respiratoire Cas les plus bénins : léthargie Polymixines B ü Veaux : 5 mg/kg , (IM) Ø 2 h après : léthargie, apathie Ø 24 h après : ataxie ü Chiens : 8 mg/kg, (IV) Ø dépression respiratoire, mort

NEPHROTOXICITE q Lors d’emploi pendant quelques jours même à doses normales q Toxicité : fixation à la surface des membranes cellulaires - Néphrite tubulaire albuminurique q Méthane sulfonate de colistine (polymixine E) : risque plus faible

4 - LES TETRACYCLINES q Faible toxicité : indice thérapeutique > 20 Troubles digestifs q Inconvénient : le plus grave et le plus fréquent q Administration orale et parentérale § Equidés - Soumis à un stress : entérocolite dysentériforme § Ruminants - Administration orale de doses élevées ü Déséquilibre de la flore de rumen ü Arrêt transitoire de la rumination

Néphrotoxicité q Potentiellement néphrotoxique § Bovins ü BV septicémiques : fortes doses d’Oxytétracycline néphrotoxicité ü Solutions périmées d’oxytétracycline : épi-anhydro-tétracyclines néphrotoxiques v. ATTENTION Ne pas administrer des solutions périmées

Chélation du calcium q Affinité pour le calcium q Malformation dentaire et osseuse q Tétracyclines naturelles : fixation sur os et dents en voie de minéralisation Ø Dyscoloration dentaire (jaune-brunâtre) Ø Malformation de l’émail (aplasie) Ø Forte fixation sur tissus osseux du fœtus : tératogénicité chez les chiots v ATTENTION : Chienne gestante

– Collapsus cardio-vasculaire q Injection IV rapide : tremblement, polypnée, tachycardie, pédalage et mort q Propylène glycol (excipient) : collapsus v ATTENTION : ü Injection IV lente (> 5 min) ü Administration préalable de Ca (gluconate) IV

5 - LES MACROLIDES q Faible toxicité dans la plupart des espèces q Exception : équidés et les lagomorphes Troubles digestifs q Intolérance digestive grave mortelle § Équidés ü Érythromycine, tylosine : voie orale et parentérale § Lagomorphes ü Tylosine : voie orale

Cardiotoxicité q q q Tilmicosine : voies injectables Blocage des canaux calciques Ovins, caprins, équins : sensibles dose thérapeutique bovine (10 mg/kg) ü ü v 5 à 10 mg/kg IV mortelle 10 mg/kg S/C ou IM Signes d’intoxication ATTENTION : Risque mortel chez l’utilisateur s’ injectant accidentellement la tilmicosine (dose importante prévue pour un bovin)

6 - LINCOSAMIDES q Lincomycine - clindamycine : faible toxicité q Exception : équidés et lagomorphes üEntérocolite mortelle : Voies orale et parentérale

7 - LES PHENECOLS § Chloramphénicol ü Interdiction : Décision du Ministre de la Santé Publique 1990 Troubles hématologiques q Dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées q Aplasie médullaire irréversible indépendante de la dose § Florfénicol q Risque de dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées

8 - LES ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES § Griséofulvine q Chat +++ ü Tératogénicité : premier 1/3 de gestation ü Idiosyncrasie : anémie

LES ANTIBACTERIENS DE SYNTHESE 1 - LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS q Faible toxicité q Exception : utilisation prolongée ou doses élevées Néphrotoxicité q Principal danger q Sulfamides Faiblement solubles ou dérivés acétylés q Beaucoup moins avec sulfamides retards méthoxylés q Risque de précipitation dans les tubules rénaux : cristallurie, néphrite.

v. ATTENTION : ü Elevages industriels de volailles Ø Accident fréquent : mauvaise ventilation, défaut d’abreuvement • Pour prévenir ces accidents : q Abreuvement abondant des animaux traités Limiter le traitement à 7 jours maximum q

Troubles sanguins q Administration prolongée ü Modification de la formule sanguine : anémie aplasique, agranulocytose, thrombocytopénie (sulfaquinoxaline, volailles) Perturbation de la flore digestive q En relation avec large spectre des sulfamides : ü Avitaminose K : troubles de la coagulation sanguine (Sulfaquinoxaline volailles)

Troubles nerveux q Lors de surdosage et /ou injection IV rapide : Ataxie, faiblesse musculaire et collapsus q Traitement prolongé : névrite périphérique (volailles) Idiosyncrasie q Chien +++ ü Hypersensibilité ü Hépatite ü Myosite ü Polyarthrites aseptiques

7 - LES QUINOLONES q Faible toxicité : mécanisme d’action spécifique sur l’ADN gyrase des bactéries Chondrotoxicité q Après quelques jours de traitement à forte dose chez les chiots et le poulain : üérosion du cartilage articulaire avec difficulté locomotrice.

– Troubles nerveux q Lors de surdosage ü Veau Ø convulsions, troubles neuromusculaires : erreurs de dilution, des prèmélanges médicamenteux

ANTI-INFECTIEUX EFFETS Pénicillines Troubles digestifs : Lp - Pen A Hypersensibilité : BV - Pen G Aminosides Néphrotoxcité Ototoxicité Blocage neuromusculaire Antibiotiques polypeptidiques Néphrotoxcité Blocage neuromusculaire Tétracyclines Troubles digestifs : CV, BV Néphrotoxcité Chélation Ca++ Macrolides Troubles digestifs : érythromycine- tylosine, CV- Lp Lincosamides Sulfamides antibactériens Troubles digestifs : CV-Lp Quinolones Chondrotoxicité : chiots, poulains Troubles nerveux : veaux Nephrotoxicité Troubles sanguins : volailles

CONCLUSION L’usage des anti-infectieux n’est pas toujours inoffensif et donne lieu parfois à des effets indésirables ou toxiques. Toutefois, le plus important est de limiter l’apparition de ces effets défavorables, en considérant avant tout : ü La toxicité de la molécule médicamenteuse ü La différence de sensibilité entre les espèces animales üLes antécédents rénaux, digestifs et allergiques du sujet ü La prise en compte des informations fournies par les centres de pharmacovigilance vétérinaire.