Effets hmatologiques et extrahmatologiques Notion de tissus compartimentaux

Effets hématologiques et extra-hématologiques Notion de tissus compartimentaux et non compartimentaux

Rappels :

LES MODES D'IRRADIATION CONTAMINATION EXTERNE IRRADIATION EXTERNE CONTAMINATION INTERNE

3 modes d’exposition IRRADIATION EXTERNE a X, g , n b CONTAMINATION EXTERNE a X, g b CONTAMINATION INTERNE a X, g b ORGANISME PROFOND COUCHE CORNEE COUCHE BASALE } EPIDERME

DANGER RELATIF DES DIVERS RAYONNEMENTS SELON LES MODALITES D’IRRADIATION

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Effets des rayonnements ionisants sur L’ADN et la cellule

CHRONOLOGIE DES EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS 0 10 -15 s 10 -5 s seconde minute jour, semaine IRRADIATION Ionisations, excitations Formation de radicaux, produits moléculaires Atteinte des molécules vitales Lésions de l'ADN Mort cellulaire Effets déterministes année Cancérisation descendance Mutations génétiques

Lésions initiales Temps Irradiation 10 -15 s radiolyse de l’eau ionisation directe 10 -6 s radicaux libres LESIONS MOLECULAIRES: ADN, PROTEINES, LIPIDES

LESIONS MOLECULAIRES AU NIVEAU DE LA CELLULE LESIONS DU CYTOPLASME • LESIONS DES PROTEINES • LESIONS DE MITOCHONDRIES LESIONS MEMBRANAIRES • ATTEINTE DES ACIDES GRAS - ALTERATIONS DES STRUCTURES - LESIONS DES PROTEINES • CONSEQUENCES : - DEGRADATION DES RECEPTEURS MEMBRANAIRES - DEGRADATION DES SYSTEMES DE TRANSPORTS ET DES FLUX • PHENOMENE INFLAMMATOIRE LESIONS NUCLEAIRES • • •

800 000 de Km d’ADN sont produits chaque jour dans nos cellules. Le métabolisme cellulaire produit des radicaux libres à l’origine de lésions de l’ADN : • 30 000 cassures simple brin / jour / cellule 2 cassures double brin / jour / cellule • 500 000 cassures double brin / seconde dans nos cellules 1 Gy provoque : 1000 cassures simple brin / cellule 40 cassures double brin / cellule

EFFETS CHROMOSOMIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS

LOIS DE BERGONIE ET TRIBONDEAU " PLUS UNE CELLULE EST : - JEUNE, - PEU DIFFERENCIEE, - A FORTE ACTIVITE DE REPRODUCTION, PLUS ELLE EST RADIOSENSIBLE"

EFFETS SUR L'ORGANISME RADIOPATHOLOGIE 4 GRANDS TYPES D'OBSERVATIONS î HIROSHIMA, NAGASAKI î POPULATIONS PARTICULIERES î ACCIDENTS î EXPERIMENTATION ANIMALE IRRADIATION LESION ADN REPARATION FIDELE PAS DE REPARATION FAUTIVE MORT CELLULAIRE ALTERATION VIABLE EFFETS OBLIGATOIRES PAS D'EFFETS ALEATOIRES SOMATIQUES GENETIQUES

EFFETS OBLIGATOIRES OU DETERMINISTES OU NON STOCHASTIQUES MORT CELLULAIRE EFFETS ALEATOIRES OU NON DETERMINISTES OU STOCHASTIQUES SURVIE DE CELLULES LESEES SEUIL DE DOSE CONNU à PAS DE SEUIL DE DOSE RECONNU OBLIGATOIRES NON OBLIGATOIRES à EFFET PROPORTIONNEL A LA DOSE à GRAVITE LIEE A LA DOSE CARACTERISTIQUES àGENERALEMENT PRECOCES OU MOYEN TERME • SYNDROME D'IRRADIATION GLOBALE AIGUE • BRULURES RADIOLOGIQUES FREQUENCE PROPORTIONNELLE A LA DOSE GRAVITE NON LIEE A LA DOSE NON CARACTERISTIQUES TARDIFS • CANCERS • EFFETS GENETIQUES

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Effets des rayonnements ionisants sur Les tissus

Organisation tissulaire Schématiquement Deux types d’organisation • Tissus « compartimentaux » l ( en anglais « HIERARCHICAL » ) • Tissus « non-compartimentaux » l ( en anglais « FLEXIBLE » )

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS TISSUS COMPARTIMENTAUX

Organisation tissulaire • Tissus compartimentaux Plusieurs « compartiments » l Cellules souches l Compartiment de maturation l Cellules différenciées

Organisation tissulaire l Exemple de tissu compartimental La Moelle osseuse Trois « compartiments » : l Les cellules souches (moelle) l Le compartiment de maturation (moelle) l Les cellules différenciées (sang)

EFFETS AU NIVEAU TISSULAIRE TISSUS COMPARTIMENTAUX COMPARTIMENT SOUCHE Nombreuses mitoses Cellules indifférenciées COMPARTIMENT DE MATURATION Moins de mitoses Différentiation en cours TRES RADIOSENSIBLE PEU RADIOSENSIBLE COMPARTIMENT FONCTIONNEL Pas de mitoses Cellules différenciées RADIORESISTANT • MOELLE OSSEUSE • EPITHELIUMS (muqueuses) • TISSU SEMINIFERE • CRISTALLIN • . . .

Organisation tissulaire • Tissus compartimentaux Si l’on ne considère que la mort mitotique, Seules cellules qui se divisent seront sensibles à l’action des rayonnements ionisants, c’est-à-dire : l Les cellules souches ( ++ ) l (Les cellules du compartiment de maturation)

Organisation tissulaire l Tissus compartimentaux Les cellules différenciées, qui ne se divisent plus, sont – théoriquement - totalement radiorésistantes …

Organisation tissulaire l Tissus compartimentaux Si toutes les cellules souches sont détruites, Le délai d’expression du déficit fonctionnel de l’organe ou du tissu irradié dépend étroitement de la durée de vie des cellules différenciées

Organisation tissulaire l Exemple de la moelle osseuse l Neutropénie et thrombopénie sont observées après seulement quelques jours (correspondant à la durée de vie –courte- des leucocytes et des plaquettes) l En revanche, l’anémie n’est observée qu’après quelques semaines (la durée de vie des hématies étant de 120 jours)

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS TISSUS NON COMPARTIMENTAUX

Organisation tissulaire l Tissus non compartimentaux Comportement très différent l Pas de cellules souches individualisées l Chaque cellule de l’organe ou du tissu peut, si nécessaire, jouer ce rôle, pour remplacer une cellule mourant dans le voisinage

Organisation tissulaire l Tissus non compartimentaux Si le tissu (ou l’organe) a été irradié, les cellules entrant en mitose pour remplacer les cellules mourant au terme normal de leur vie de cellules différenciées, meurent de « mort mitotique» Avec comme conséquence la diminution progressive du nombre de cellules nobles du tissu ou de l’organe en cause

Organisation tissulaire Cette diminution progressive peut être très longtemps tolérée par l’organisme , l Cependant , arrive un moment où le nombre de cellules atteint un seuil considéré comme nontolérable l Est alors envoyé un « message » (par Cytokines? ) enjoignant à l’ensemble des cellules de l’organe de se diviser pour compenser le déficit …(mécanisme de l’hypertrophie compensatrice) l

Organisation tissulaire l Mais comme les cellules ont été préalablement irradiées, elles meurent alors toutes ensemble de mort mitotique, pouvant entraîner la disparition complète de l’organe ou du tissu plusieurs mois voire années après l’irradiation. . . l Ce phénomène est décrit comme le phénomène d’ « Avalanche »

TISSUS NON COMPARTIMENTAUX (flexibles ou "non hiérarchisés) PAS DE COMPARTIMENT CELLULAIRE SPECIALISE DANS LA REPRODUCTION RENOUVELLEMENT A LA DEMANDE PAR MITOSE DE CELLULES FONCTIONNELLES LESION STIMULATION MITOSES REGENERATION • TISSUS A RENOUVELLEMENT LENT • CELLULES A VIE LONGUE • TAUX DE RENOUVELLEMENT FAIBLE • FOIE, REIN. . . INHIBITION ARRET DES MITOSES

LESION TISSUS NON COMPARTIMENTAUX STIMULATION MITOSES REGENERATION INHIBITION ARRET DES MITOSES LESION STIMULATION MITOSES ABORTIVES MITOSES RARES MITOSES Lésions ADN REGENERATION INHIBITION ARRET DES MITOSES EFFETS TARDIFS FAIBLE RADIOSENSIBILITE PHENOMENES D'AVALANCHE EXPRESSION EXPLOSIVE

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Effets observés Effets déterministes

Effets Déterministes précoces et tardifs l Très schématiquement l Effets précoces: avant 6 mois l Effets tardifs : après 6 mois

Effets précoces et tardifs • Effets précoces Si l’on exclue les effets précoces catastrophiques des irradiations accidentelles à très fortes doses, Les effets précoces sont liés pour l’essentiel aux tissus compartimentaux avec cellules différenciées à durée de vie brève

Effets précoces et tardifs l Exemples osseuse l Épiderme, durée de vie des cellules différenciées (de la cellule souche au stratum corneum) : l Moelle 3 semaines l Si destruction de toutes les cellules souches ; la mise à nu du derme ( épithélite exsudative ) n’est observée qu’au bout de 3 semaines

Effets précoces et tardifs • Effets tardifs Physiopathologie beaucoup plus complexe, les effets sont liés : l En théorie, aux tissus compartimentaux avec durée de vie longue des cellules différenciées ( rare …) l Aux tissus non compartimentaux, presque toujours à rythme de prolifération lent

Effets précoces et tardifs Les effets tardifs peuvent être aussi liés : l. Aux lésions tardives directement consécutives à des réactions précoces très sévères l. Au développement d’une FIBROSE radio-induite plus ou moins sévère ( +++)

Organisation tissulaire l Les effets varient également avec différents facteurs l Le volume irradié l Le fractionnement l L’étalement….

Effets déterministes: tissus les plus sensibles l Organes hématopoïétiques La peau l Gonades l Le tube digestif l Le cristallin l Le système nerveux central l Tissus embryonnaires l L’irradiation globale aiguë l

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Organes hématopoïétiques

LES CELLULES DU SANG o GLOBULES ROUGES (HEMATIES ) o GLOBULES BLANCS MONONUCLEAIRES o GLOBULES BLANCS POLYNUCLEAIRES o LYMPHOCYTES o PLAQUETTES

Moelle osseuse l Un modèle de : l Tissu compartimental l A temps de doublement rapide l Responsable d’effets (très) précoces

Moelle osseuse Maturation et durée de vie des cellules différenciées Maturation Durée de vie Lignée blanche 5 -13 jours 6 -24 heures Lignée plaquettaire 4 -10 jours 8 -9 jours Lignée rouge 4 -7 jours 120 jours

Moelle osseuse • La radiosensibilité particulière des cellules souches hématopoïétiques est connue depuis le début du XXème siècle • Cette radiosensibilité est responsable (en l’absence de traitement) de l’effet létal des irradiations totales dépassant quelques Gy • Avec une « LD 50 » (dose létale 50%) d’environ 4 -5 Gy

Moelle osseuse l Si l’irradiation (thérapeutique ou accidentelle) est localisée l On considère qu’une dose de 15 -20 Gy tue toutes les cellules souches dans le volume irradié l Cependant, les zones de moelle osseuse non irradiée peuvent compenser le déficit l Et ré-ensemencer les territoires irradiés

Moelle osseuse Les conséquences hématologiques sont donc directement proportionnelles au pourcentage de moelle osseuse • Plus ce volume est important • Plus l’aplasie sera sévère

Moelle osseuse l l Cependant le paramètre « Volume » dépend étroitement de l’âge du patient La distribution de la moelle osseuse variant (beaucoup…) selon l’âge Chez le nourrisson et le jeune enfant : pratiquement tous les os contiennent de la moelle osseuse l Chez l’adulte de 40 ans : la moelle osseuse se concentre dans les vertèbres et les os plats - 50% dans le rachis lombaire et les os du pelvis - 30% dans les os du thorax (vertèbres et côtes) l Chez le sujet âgé : quasiment toute la moelle osseuse s’est concentrée dans les os du bassin l Si bien qu’une irradiation localisée du bassin est susceptible d’entraîner une aplasie sévère chez un sujet âgé (ce qui est exceptionnel chez un adulte jeune)

Moelle osseuse l Compte tenu de sa prolifération rapide, la moelle osseuse est très sensible à l’étalement de l’irradiation l A l’inverse , comme la plupart des tissus / organes responsables d’effets précoces, la moelle osseuse est peu sensible au fractionnement

Nombre d'éléments figurés dans le sang (unités arbitraires) Plaquettes 1 Gy Hématies P. N. Neutro Lymphocytes 0 10 20 30 Jours 40 50 60

Plaquettes Nombre d'éléments figurés dans le sang (unités arbitraires) 2 Gy Hématies P. N. Neutro Lymphocytes 0 10 20 30 Jours 40 50 60

Nombre d'éléments figurés dans le sang (unités arbitraires) Plaquettes 3 Gy Hématies P. N. Neutro Lymphocytes 0 10 20 30 Jours 40 50 60

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS La peau

Peau • Historiquement : Premier organe pour lequel un effet biologique a été observé l Médecins allemands l Henri Becquerel l Pierre Curie – Marie Curie

Peau • Trois couches : l Épiderme ( compartimental ) l Derme ( non compartimental ) l Hypoderme ( non compartimental ) La peau peut présenter des complications précoces (aiguës) et/ou tardives (chroniques)

STRUCTURE DE LA PEAU

Peau l Effets précoces ( aigus) Après une dose unique délivrée à haut débit l 4 -5 Gy : Épilation simple et transitoire l 6 -12 Gy : Érythème, puis pigmentation l 12 -15 Gy : Épithélite sèche, avec érythème et desquamation l 15 -25 Gy : Épithélite exsudative ( mise à nu du derme ) l > 25 Gy : Radionécrose

Peau l Effets précoces ( aigus ) : Liés essentiellement à l’épiderme l Très sensibles à l’étalement l Peu sensibles au fractionnement

Peau l Effets tardifs (chroniques) Impliquent les trois couches cutanées (alors que les effets précoces impliquaient surtout l’épiderme) Aspects cliniques très différents des réactions précoces l Peu sensibles à l’étalement l Très sensibles au fractionnement

Peau l A noter Les effets tardifs ( chroniques ) peuvent survenir : l Soit après une irradiation aiguë (qui a pu être responsable de réactions précoces) l Ou après une irradiation « chronique » à très bas débit de dose, qui n’a entraînée par ellemême aucune réaction cutanée (Cas des pionniers de la Radiologie …)

Peau l Effets tardifs (chroniques) Peuvent combiner de diverses façons Atrophie cutanée l Fibrose ( sclérose ) cutanéo-sous-cutanée l Hypo ou hyperpigmentation l Télangiectasies l Hyperkératose l Modifications des phanères ( ongles, pilosité) l

Peau l Ces effets tardifs peuvent évoluer vers des complications plus ou moins sévères : l Gêne fonctionnelle l Radionécrose tardive l Cancers secondaires ( radio-induits)

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Gonades

l Testicules Gonades § Fonction de spermatogenèse : • oligospermie pour ~ 0, 5 Gy • stérilité transitoire pour ~ 2 Gy • stérilité définitive pour ~ 6 Gy § Fonction hormonale très peu perturbée par les expositions l Ovaires § Fonction hormonale et émission d'ovules sont étroitement liées § L'efficacité des expositions est en rapport direct avec l'âge : • ménopause pour 12 à 15 Gy chez une femme de 25 ans • ménopause pour ~ 7 Gy chez une femme de 40 ans

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Tube digestif

Le tube digestif • Un organe complexe comprenant l. Un tissus compartimental l. Un ( ou plusieurs ) tissus non compartimentaux Pourra présenter successivement des effets précoces et des effets tardifs Exemple : le tube digestif

Le tube digestif • Le tube digestif : l Un tissu compartimental : la muqueuse, responsable d’effets précoces l ( diarrhée, douleurs abdominales ) l Plusieurs tissus non compartimentaux : sous-muqueuse, musculeuse, séreuse, possiblement responsables d’effets tardifs (sténose, occlusion, obstruction…)

Tube digestif l L'atteinte du tractus digestif par de fortes doses peut mettre en cause le pronostic vital. l Pour des expositions uniques : l 1 à 2 Gy â nausées, vomissements tardifs l ~ 3 Gy â vomissements précoces l ~ 4 Gy â diarrhées l ~ 5 Gy â diarrhées sanglantes l ~ 6 Gy â perforations digestives

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Le cristallin

Le cristallin l Les cristallins présentent une sensibilité très particulière à l'exposition aux rayonnements ionisants: § L'effet appartient à la catégorie déterministe, mais. . . § il est tardif, et. . . § plus important pour des expositions aux neutrons que pour les autres rayonnements l Le résultat est l'apparition d'une cataracte l Seuil d'apparition : § ~ 10 Gy pour les photons § ~ 5 à 8 Gy pour les neutrons

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Le système nerveux central

Le SNC l Effets tardifs : l L’exemple du Système Nerveux Central l Les neurones ne se divisent pas, donc sont résistants à la «mort mitotique» l Mais on connaît des lésions tardives du SNC, parfois sévères

Le SNC l En fait, ces lésions tardives du SNC sont liées : l Aux cellules gliales l A l’endothélium vasculaire Tous deux étant des tissus non compartimentaux à prolifération lente

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Le tissus embryonnaire

L ’EMBRYOGENESE

EFFETS SUR L ’EMBRYON o L ’EMBRYOGENESE S ’ETEND DE LA FECONDATION A LA FIN DU DEUXIEME MOIS(FOETOGENESE, AU DELA) o CORRESPOND A LA PERIODE DE DIFFERENCIATION DE CHACUN DES ORGANES o PERIODE DE GRANDE SENSIBILITE A TOUS LES AGRESSIFS : RADIATIONS IONISANTES, VIRUS, PARASITES, AGENTS CHIMIQUES. . . o APPRECIATION DU RISQUE ET CONDUITE PRATIQUE : EVITER L’IRRADIATION DES FEMMES ENCEINTES § DOSE INFERIEURE A 100 m. Sv : RISQUE NEGLIGEABLE § DOSE SUPERIEURE A 200 m. Sv : INTERRUPTION DE GROSSESSE CONSEILLEE § DOSE DE 100 A 200 m. Sv : ATTITUDE MODULEE

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS L’irradiation globale aiguë

L'IRRADIATION GLOBALE AIGUE SYNDROME NERVEUX CENTRAL SYNDROME INTESTINAL SYNDROME HEMATOPOIETIQUE

PHASE DE LATENCE (Phase de rémission) APPARENTE ( pour D < 10 Gy) DOSE AUGMENTE, PHASE : PLUS COURTE PLUS TARDIVE MAUVAISE QUALITE PHASE INITIALE • SEUIL : 0, 7 GY • SIGNES GENERAUX (neurovégétatifs, digestifs) • DOSE AUGMENTE, PHASE : PLUS PRECOCE PLUS FORTE PLUS LONGUE PHENOMENES PEU PRECIS RESSEMBLANCE AVEC PHENOMENES PSYCHOLOGIQUES CEPENDANT DOSIMETRIE CLINIQUE POSSIBLE

PHASE D'ETAT D > 10 -15 Gy SYNDROME NERVEUX CENTRAL PERENNISATION ET AGGRAVATION DE LA PHASE INITIALE : PAS DE REMISSION TROUBLES NERVEUX AVANT COMA MORT RAPIDE D > 6 Gy SYNDROME INTESTINAL EXPRESSION EN QUELQUES JOURS DE LA PERTE DES CELLULES DE LA MUQUEUSE INTESTINALE : ANOREXIE, DIARRHEES INFECTIONS DESHYDRATATION HEMORRAGIESDIGESTIVES OCCLUSIONS, PERFORATIONS. . . D > 1 Gy SYNDROME HEMATOLOGIQUE ZONE DE LA DL 50 EXPRESSION EN 3 SEMAINES D'UNE APLASIE MEDULLAIRE : TROUBLES INFECTIEUX TROUBLES DE LA COGULATION ANEMIE LES LYMPHOCYTES ONT DISPARU

EFFETS BIOLOGIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Conclusion

Tableau 6 des maladies professionnelles l l l l Anémie, leucopénie, thrombopénie ou syndrome hémorragique consécutif à une exposition aiguë……………………. . Anémie, leucopénie, thrombopénie ou syndrome hémorragique consécutif à une exposition chronique …………… Blépharite ou conjonctivite………………………… Kératite……………………………………… Cataracte…………………………………… Radiodermites aiguës……………………………. Radiodermites chroniques………………………… Radio-épithélite aiguë des muqueuses…………………. . Radiolésions chroniques des muqueuses………………… Radionécrose osseuse…………………………… Leucémies……………………………………. . Cancers bronco-pulmonaire primitif par inhalation …………… Sarcome osseux………………………………… 30 jours 1 an 7 jours 1 an 10 ans 60 jours 5 ans 30 ans 50 ans