EFECTOS BIOLGICOS DE LAS ADIPOQUINAS Sonia Arilla Luna

EFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS ADIPOQUINAS Sonia Arilla Luna Laura Botello Morte

ADIPOQUINAS

SÍNDROME METABÓLICO § Resistencia periférica a insulina Intolerancia a la glucosa § Hiperinsulinemia § Diabetes tipo 2 § Dislipidemia § Hipertensión arterial § Enfermedad coronaria OBESIDAD CENTRAL

Criterios propuestos por la OMS para el diagnóstico del SM. § Parámetros principales § Intolerancia a la glucosa o Diabetes tipo 2 Glicemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2 hr post-carga ≥ 140 mg/dl § Resistencia a la insulina con tolerancia a la glucosa normal Captación de glucosa por debajo del percentil 25 en clamp euglicémico-hiperinsulinémico § Otros parámetros Hipertensión arterial ≥ 140/90 mm. Hg Triglicéridos ≥ 150 mg/dl Colesterol de HDL (C-HDL) Hombres < 35 mg/dl Mujeres < 39 mg/dl § Obesidad abdominal Circunferencia abdominal (cresta ilíaca) Hombres > 102 cm ; Mujeres > 88 cm o bien Indice de Masa Corporal (IMC) >30 kg/m 2 § Microalbuminuria Excreción urinaria de albúmina ≥ 20µg/min § § §

ADIPONECTINA § Sintetizada por tejido adiposo blanco § 247 aminoácidos, 30 k. Da § Gen ap. M 1, locus 3 q 27 relación con diabetes! (mutaciones hipoadiponectinemia) § Hidroxilada y glicosilada para tener actividad

OLIGOMERIZACIÓN § § Forma GLOBULAR resulta de digestión con tripsina TRÍMEROS en músculo estimulan β-oxidación HEXÁMEROS (LMW) en hígado evitan salida de glucosa Cantidad HMW aumentada en mujeres, y en tratamiento

ADIPONECTINA § 0. 01% proteínas plasmáticas § Nivel circulante en plasma 5 -30 g/ml (10 -30 n. M) § No circulan los monómeros § Relación inversa con IMC § Mujeres tienen niveles más elevados (dimorfismo sexual)

RECEPTORES ADIPONECTINA § Adipo. R 1 fundamentalmente en músculo esquelético, se une mejor a la forma globular. § Adipo. R 2 predomina en hígado, mayor afinidad por la forma completa.

EFECTOS BIOLÓGICOS

MODELO DE ACCIÓN § ACC : Acetil-Co. A Carboxilasa § AMPK : Quinasa dependiente de AMP § CTP 1 : Carnitina Palmitoil Transferasa § p 38 MAPK: Quinasa p 38 activada por mitógeno § PPAR : Receptor activador de Proliferación de Peroxisomas

MODELO DE ACCIÓN

MODELOS DE ACCIÓN

ADIPONECTINA Y OBESIDAD § Relación inversa entre nivel adiponectina y grasa corporal § TNF inhibe su expresión § Situación reversible: § ↓adiponectina conforme se va haciendo obeso § ↑adiponectina y sensibilidad insulina al perder peso (↓ 21% IMC , ↑ 42% Ad)

ADIPONECTINA Y DISLIPEMIA § En músculo ↑βoxidación § Relación inversa con LDL y TG, y positiva con HDL § TNF inhibe promotores activos reduce expresión y secreción adiponectina

ADIPONECTINA Y ATEROSCLEROSIS § Ratones Apo. E-/- + Ad menor susceptibilidad enfermedad § Forma GLOBULAR inhibe las lesiones ateroscleróticas: § § § ↓ expresión de moléculas de adhesión Bloquea la migración y activación de células de músculo liso vascular Bloquea la expresión de receptores scavenger de LDL de macrófagos evitando formación de células espumosas

ADIPONECTINA E INSULINA § Incrementa la fosforilación del receptor de insulina § Estimula sensibilidad a insulina por ↓producción hepática de glucosa. § Hipoadiponectinemia produce resistencia a insulina hiperinsulinemia

ADIPONECTINA Y DIABETES § Relación genética hipoadiponectinemia y diabetes tipo II § Pacientes con diabetes tipo I (insulino dependientes) presentan niveles elevados de adiponectina circulante

TRATAMIENTO § Tiazolidindionas (TZDs) ↑adiponectina y ↓TNF § mejoran sensibilidad periférica a insulina § inhiben gluconeogénesis § ↓FFA circulantes

TIAZOLIDINDIONAS

§ TDZs ejercen su efecto a través del PPAR : § § Rimonabant es antagonista de receptores cannabinoides activación promotor maduración adipocito ↑Adipo. R 1 en tejido adiposo, pero ↓ en músculo

La Leptina § § ¿Qué es? ¿Qué estimula su síntesis y secreción? ¿Cómo actúa? ¿En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo? § Tratamiento

¿ Qué es? § Codificada por gen ob en sus exones 2 -3 § Péptido glucosilado de 167 aminoácidos(madura 146 aá, 16 k. D) § 4 alfa-hélices § Pocas diferencias interespecies § La primera publicación de esta hormona se sitúa hacia 1994

¿Qué estimula su síntesis y secreción? § Se secreta por el tejido adiposo blanco(TAB)→ Informa del tamaño del tejido adiposo § Más leptina en tejido subcutáneo que visceral § En menor medida por: § § § § Tejido adiposo marrón La placenta El hipotálamo La hipófisis Músculo esquelético Mucosa gástrica Epiltelio mamario Células estelares del hígado § ↑depósito graso ↑leptina plasmática ↑TG en adipocito

¿Qué estimula su síntesis y secreción? § Secrección pursátil ↑tras ingestas, en ayunas ↓ ↓ para generar respuestas de recuperación (Cambios más pronunciados en mujeres que en hombres) § Se regula su síntesis por: § Estimulan: § Glucocorticoides(excesoinhiben) § Insulina § Infecciones (citoquinas como TNF e IL-1) § Hipoxia (la placentaria) § Alimentación, CCK, Gastrina (plasmática) § Inhiben: § AMPc § GH § Catecolaminas § Frío y ejercicio exhaustivo § Viaja ligada a albúmina o libre

¿ Cómo actúa? § Reconoce células que expresan el receptor para ella Expresado en un amplio número de tejidos § Existen al menos 6 isoformas del mismo § Posee 3 dominios § Lo codifica el Gen db que consta de 18 exones § Las formas cortas (pierden a partir de punto de divergencia, aá 29)se encuentran en diferentes tejidos y se relacionan con el transporte de la leptina § Las formas largas predominan en el hipotálamo(sobre todo en núcleo arcuado y paraventricular y actúan a nivel del SNC.

¿ Cómo actúa? § Con la llegada de la leptina y la unión al receptor lo dimeriza activándolo para que transmita la señal. § Transducción de señal § Sistema JAK/STAT § Sistema Ras-MAPK § KATP(no transcripción) § KATP dependiente de Ca 2+

¿ En qué participa y qué consecuencias tiene su fallo? Funciones que lleva a cabo: § Regulación de la ingesta y del gasto energético : § § § Control neuronal Metabolismo glucosa Lipólisis y termogénesis § Angiogénesis, fibrogénesis y control de tensión arterial § Inmunidad e inflamación § Reproducción y desarrollo gonadal

Regulación de la ingesta y del gasto energético § Regulación lenta, controlando la estabilidad de los depósitos grasos. Participa en el control a medio/largo plazo del balance energético. § Su activación inhibe la ingesta (perdida del apetito) y activa el gasto energético (pérdida de grasa) § La leptina pasa al SNC atravesando la barrera hematoencefálica a través de un sistema transportador mediado por Ob-Re (soluble). que le permite llegar al líquido cefalorraquídeo. § El órgano blanco involucrado en esta función es el hipotálamo. § Tiene varios núcleos involucrados en el control de la alimentación y la homeostasis de la energía: arcuato (ARC), paraventricular (PVN), lateral (PFA/LHA), ventromedial (VMN) y dorsomedial (DMN).

Regulación de la ingesta y del gasto energético § Vías aferentes: § § § estímulos neurosensoriales estímulos metabólicos estímulos hormonales periféricos como los niveles de leptina, insulina y otros § Vías eferentes § nervios vagales y simpáticos § ejes psiconeuroendocrinos § Comprende dos poblaciones de neuronas blanco de la leptina(de primer orden): § Inhibe la población orexigénica (inductora del apetito). § Activa la población anorexigénica (inductora de saciedad)

Neuronas de primer orden LHA/PFA PVN NPY/AGRP POMC/CART - + LEPTINA ARC

Regulación de la ingesta y del gasto energético § Estos neuropéptidos actúan o dejan de hacerlo sobre otras neuronas en los centros LHA y PVN § Los encargados de continuar la respuesta son: § TRH(horm liberadora trofina) § CRH(Horm liberadora corticotrofina) § MCH(horm concent de melanina § Orexina

El resultado es: Tejido adiposo Baja expresión Leptinas NPY/AGRP alta expresión Leptinas Hipotálamo POMC/CART (Núcleo arqueado) Expresión Neuropéptidos Ingesta GASTO ENERGETICO Expresión Neuropéptidos

Acción en el metabolismo de los lípidos § Los Acil Co-A saturados se acumularan en ausencia de SCD – 1 e inhibirán la ACC(acetil carbolixasa). La inhibición de ACC llevará a inhibirán la ACC(acetil Co-A carbolixasa un concomitante descenso en malonil Co-A que llevará a la activación de CPT-1(carnitil - palnitoil transferasa-1) que dirigirá a los AG a la de CPT-1(carnitil- transferasa-1) que dirigirá a los AG a la mitocondria donde se oxidarán. Además , el descenso en malonil -Co. A mitocondria donde se oxidarán. Además , el descenso en malonil decrecerá la biosíntesis de AG. § Estimula la lipólisis en el adipocito (leptina inhibe la SCD-1)y la liberación de AG a tejidos periféricos, músculos e hígado donde se oxidarán. § Estimula la termogénesis en TA al inducir la expresión de la proteína desacopladora mitocondrial UCP-1. § Provoca modificación del reparto lipídico en el tejido muscular

Acción en metabolismo glucídico § Aumenta la captación de glucosa por los tejidos. § Inhibe la secreción de insulina por las células b-pancreáticas. Mecanismo de RETROCONTROL § Los niveles de insulina plasmática y la resistencia insulínica se asocian concentraciones elevadas de leptina § La administración de leptina exógena normaliza la hiperglucemia y la hiperinsulinemia observada en los modelos animales de obesidad genética.

Otras: § § Actuación en angiogénesis § Sobre células endoteliales estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas y la angiogénesis. § Eleva la presión arterial a pesar de la pérdida de peso y del aumento de la sensibilidad a la insulina. Por ello déficit de leptina provoca hipotensión. § Exceso de leptina por obesidad importante en la génesis de hipertensión en los obesos Actuación sistema inmune § Estimula la actividad fagocítica de los macrófagos, la proliferación de monocitos y linfocitos T CD 4+(hematopoyesis y linfopoyesis), así como la liberación de algunas citoquinas inflamatorias Actuación en aparato reproductor § Informa de la cantidad de masa grasa para el inicio de la pubertad femenina § Estimulación de la función gonadal para la reproducción. § Exceso de leptina inhibe la función gonadal (disminuye la producción de testosterona en el testículo y de estrógenos en el ovario). § Factor de crecimiento o señal del estado nutritivo y energético entre la madre y el feto, asegurando un adecuado aporte nutritivo al feto. No sólo da disfunción ausencia de tejido adiposo. Con obesidad también hay disfunción Otras acciones § Efectos sobre otros órganos endocrinos

Leptina y su disfunción • Las leptinas tienen important papel en el control de muchas rutas • Personas presentan enfermedad por factores sociales, culturales y genéticos. • El problema en la implicancia genética, más bien reside en un estado de resistencia a la leptina más que un déficit de la misma Esta resistencia puede incluir: • • defectos en la leptina defectos en el transporte alteraciones a nivel del receptor o postreceptor una señal hipotalámica reducida (up regulation de los inhibidores de leptina)

TRATAMIENTO § La patología de la leptina se centra en la obesidad porque es donde tiene incidencia directa. § Los individuos obesos presentan alto nivel de leptina pero desarrollan resistencia a su acción. Esto hace que no ejerza su acción y que la leptina per se no sea útil en el tratamiento contra la obesidad (sólo en obesidad por deficiencia de la hormona que son casos muy escasos) § Sólo se puede dar inyectada. § Alternativa sería la terapia génica, la incorporación de leptina de segunda generación, inyección intramuscular del gen de la leptina o la expresión del gen por de infección con adenovirus o virus adeno-asociados

CONCLUSIONES § Adiponectina y leptina son piezas clave en la homeostasis glucídica y lipídica así como en otros muchos procesos metabólicos § Un error en algún punto de su mecanismo de acción contribuye al síndrome metabólico § Administración de leptina y adiponectina exógenas o tratamiento con TZDs pueden revertir estos errores