Efecto combinado de la obesidad y la comorbilidad

Efecto combinado de la obesidad y la comorbilidad en la toxicidad de la quimioterapia adyuvante y de primera línea en pacientes con cáncer de mama. Ana Fernández Sánchez, Alejandra Ivars Rubio, Pilar de la Morena, Elisa García-Garre, Elena García Martínez, Gema Marín Zafra, Renato Salguero, Manuel Sánchez-Cánovas, Alberto Carmona-Bayonas, Francisco Ayala de la Peña. Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Morales Meseguer. Murcia #SEOM 2017

INTRODUCCIÓN La quimioterapia se asocia con un importante riesgo de toxicidad que puede perjudicar la calidad de vida del paciente y el pronóstico de su enfermedad. Obesidad: problema de salud pública. ● Riesgo cardiovascular y ● diabetes. Riesgo de mortalidad por cáncer. Factor de riesgo para la toxicidad quimioterápica Menor supervivencia y calidad de vida. ● Tendencia oncólogos a reducciones, retrasos, limitación dosis en obesos 1. ● Un metaanálisis concluye tasas de toxicidad similar/menor 2 con dosificación basada en peso real. Actual recomendación de ASCO : administrar dosis plenas de quimioterapia según peso real en pacientes obesos. 3, 4 1. Denduluri N et al. J Natl Compr Canc Netw 2015; 13: 1383– 1393. 3. Furlanetto J, Eiermann W, Marmé F, et al. Ann Oncol 2016; : mdw 315. 2. Hourdequin KC et al. Ann Oncol 2013; 24: 2952– 62 4. Griggs JJ, Mangu PB, Anderson H, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 1553– 61. #SEOM 2017

INTRODUCCIÓN • Comorbilidad crónica: factor de confusión para la toxicidad de la quimioterapia en pacientes obesas. • Comorbilidad basal al diagnóstico disminuye la supervivencia específica del cáncer de mama en parte por su impacto en la elección de un tratamiento subóptimo. 5 • En cáncer de mama, dada la baja comorbilidad en muchas series, no se conoce bien el efecto de la comorbilidad sobre la tolerancia a la quimioterapia. 6, 8 • Las guías ASCO 4 recomiendan decisiones en base al juicio clínico individual en cuanto a la dosificación en pacientes obesas con otros problemas médicos, con una gran variabilidad clínica. Datos muy limitados sobre los efectos combinados de la obesidad y la comorbilidad sobre la toxicidad de la quimioterapia para la prescripción del tratamiento adyuvante para el cáncer de mama, y más si cabe en el caso de la enfermedad metastásica. 5. Chao C, et al. Ann Oncol 2014; 25: 1821– 9. 6. Melissa J. Edwars, et al. Breast Cancer Res Treat 2017; 165: 17 -39 7. Klepin HD, et al. J Oncol Pract 2014; 10: e 285–e 292. 8. Hurria A, et al. Breast Cancer Res Treat; 2005; 92: 151 – 156. #SEOM 2017

OBJETIVOS OBJETIVO Determinar la contribución conjunta de obesidad y comorbilidad a la toxicidad de la QT del CM y evaluar posibles efectos diferenciales en el contexto adyuvante y en primera línea de CM metastásico (CMM). OBJETIVOS ESPECÍFICOS OBJETIVOS • Aumento tasa de toxicidad específica • Ingresos hospitalarios por toxicidad • Episodios de fiebre neutropénica • Reducciones de dosis/retrasos/ interrupción del tratamiento #SEOM 2017

MATERIALES Y MÉTODOS/VARIABLES A ESTUDIO PACIENTES • Cohorte prospectiva: N=217: CM precoz tratada con quimioterapia ady/neoadyuvante. • Cohorte retrospectiva : N=110: CMM tratadas con quimioterapia de primera línea VARIABLES A ESTUDIO Toxicidad aguda QT(NCI- CTCAE versión 4. 0)/Ajuste tratamientos OBJETIV O COMÚN • Grado 3 -4=grave* (*) grado 2 -4 en TEV/Neuropatía • Ingresos hospitalarios • Reducciones/retrasos dosis • Episodios fiebre neutropénica • PS/ECOG Características pacientes Análisis estadístico: SPSS v. 22 • IMC (Obesidad=IMC>30 mg/m 2 ) • ICC(Charlson)CCI>4=Comorbilidad moderada/grave • Regresión logística univariante/Chi cuadrado: comparación toxicidad entre grupos • Modelos de regresión logística multivariantes contribución Obes-Comorb a toxicidades específicas #SEOM 2017

CARACTERÍSTICAS PACIENTES A ESTUDIO CM Precoz N=215 CMM. N = 110 n (%) Edad al dx 50 (25 -80) 53 (19 -82) IMC≥ 30 60 (27, 80%) 36 (32, 72%) Diabetes 20 (9, 30%) 17 (15, 45%) Charlson> 4 62 (28, 60%) 55 (50%) 14% 16. 7% IMC≥ 30+ICC>4 ECOG 0 171 (79, 20%) 84 (76, 36%) ≥ 1 45 (20, 90%) 26 (24, 25%) AP CDI 201 (92, 60%) 89 (80, 91%) CLI 12 (5, 50%) 15 (13, 64%) Otros 4 (1, 90%) 4 (3, 64%) 12 (5, 50%) 7 (6, 36%) 47 (21, 70%) 24 (21, 82%) 134 (61, 80%) 72 (65, 45%) 24 (11, 10%) 7 (6, 36%) Subtipo HER 2+ RH+ RH+ HER 2 TNBC Mama precoz 14% 28% 13% IMC≥ 30 Mama metastásica 16. 7 % 50% IMC≥ 30 32. 7 % ICC>4 IMC≥ 30 + ICC>4 #SEOM 2017

CARACTERÍSTICAS PACIENTES A ESTUDIO Cohorte CM precoz. N=215 AC/FEC paclitax el semanal TAC Capecitabina 21 (19, 1%) Otros 10 (9, 1%) AC/FEC- Taxanos (TC/ paclitaxel Docetaxel semanal) Otros Antraciclina s 2. 77 11. 42 14. 81 21. 42 16. 66 23. 52 7. 14 5. 55 1. 85 11. 76 0. 600000001 1. 7 1. 3 0 1. 4 0 1. 3 6. 7 14. 1 12. 7 6. 7 AC/FEC 21 (19, 1%) 22. 2 24. 7 21. 4 16 16. 9 16. 7 13. 9 22. 5 IMC < 30 • Antraciclinas menos frecuentes en obesas: 91’ 7% vs IMC≥ 30 98’ 2%, p=0. 004 CCI≤ 4 • Esquemas taxanos secuenciales más frecuentes en obesas CCI > 4 (35% vs 21%, p= 0. 03) y comórbidas(45% vs 15’ 5%, p<0. 001) Antraciclinas+Taxanos Antraciclinas +Taxanos Capecitabin a 3. 92 2 (0, 92%) 47 (42, 7%) 19. 85 45. 8 6 (2, 76%) Taxanos 13. 72 Taxanos (TC/paclitaxel semanal) Otros 7 (6, 4%) 36. 11 AC/FEC-Docetaxel Esquemas QT 35. 1 33. 3 35 43. 7 Esquemas QT Antraciclinas 24. 07 AC/FEC-paclitaxel semanal TAC 37 (17, 05%) 54 (24, 9%) 75 (34, 5%) 43 (19, 82%) 47. 14 38. 88 42. 59 47. 05 AC/FEC Cohorte CM metastásica. N = 110 Otros #SEOM 2017

IMPACTO OBESIDAD/COMORBILIDAD EN TOXICIDAD QT CM Precoz OBESIDAD Y TOXICIDAD COMORBILIDAD Y TOXICIDAD IMC<30 n=156 CCI≤ 4 n=155 IMC≥ 30 n=60 35 31 26. 2 23. 23 23. 94 25. 42 20 p=0. 03 15 p=0. 04 Tox. Hema Tox No Neuro Ingreso G 3 -4 Hema toxicidad G 2 por G 3 -4 -3 toxicidad Neutro penia febril TVP /TEP 9. 9 2. 8 1. 9 5 0 10. 4 7 5 10 11. 1 11. 8 13. 3 15 9. 62 10 10 p=0. 005 27. 1 25 22. 44 20 20 23. 6 25 p=0. 015 25. 7 31. 67 30 25 25 35 26. 6 30 CCI>4 n=62 0 Tox. Hema G 3 -4 Tox No Neuro Ingreso Hema toxicidad G 2 por G 3 -4 -3 toxicidad Neutro penia febril TVP /TEP

IMPACTO OBESIDAD/COMORBILIDAD EN TOXICIDAD QT CMM OBESIDAD Y TOXICIDAD IMC<30 n=156 COMORBILIDAD Y TOXICIDAD IMC≥ 30 n=60 CCI≤ 4 n=155 20 20 Tox. Hema Tox No Neuro Ingreso G 3 -4 Hematoxicidad G 2 por G 3 -4 -3 toxicidad 7. 54 9. 43 Neutro penia febril TVP /TEP Tox. Hema Tox No Neuro Ingreso G 3 -4 Hema toxicidad G 2 por G 3 -4 -3 toxicidad Neutro penia febril 1. 85 0 3. 7 1. 4 2. 81 1. 4 2 5 4. 2 5. 63 4 0 5. 6 6 11. 11 10 11. 11 8 11. 32 15 11. 11 10 p=0. 025 11. 32 13. 88 11. 11 13. 88 p=0. 029 13. 88 12 22. 37 18. 3 16. 66 14 20. 75 25 18 16 CCI>4 n=62 TVP /TEP

IMPACTO OBESIDAD+COMORBILIDAD EN TOXICIDAD QT CM precoz CMM IMC<30 + CCI≤ 4 IMC≥ 30 + CCI>4 p Tox Hema G 3 -4 26, 1% 40% 0, 12 12, 50% 27, 80% 0, 099 Tox No Hema G 3 -4 10, 3% 6, 7% 0, 66 8, 00% 11, 10% 0, 66 Neurotoxicidad G 2 -3 11, 5% 40% p<0, 001 18, 20% 5, 60% 0, 183 Ingreso por toxicidad 24% 29, 6% 0, 76 3, 40% 22, 30% p=0, 006 22, 22% 18, 52% 0, 66 4, 50% 22, 30% p=0, 013 3, 3% 16, 7% p=0, 006 2, 30% 16, 70% p=0, 009 Fiebre neutropenia TVP/TEP IMC<30 + CCI≤ 4 Tox. Hema G 3 -4 Tox No Hema G 3 -4 Neurotoxicidad G 2 -3 IMC<30 + CCI≤ 4 Ingreso por toxicidad IMC≥ 30 + CCI>4 Neutropenia febril 16. 70% 2. 30% 16. 70% 3. 30% 22. 30% 4. 50% 22. 22% 18. 52% 3. 40% 22. 30% 29. 60% 24. 00% 18. 20% 5. 60% 0. 00% 11. 50% 5. 00% 11. 10% 10. 00% 8. 00% 15. 00% 6. 70% 20. 00% 12. 50% 25. 00% 26. 10% 30. 00% 10. 30% 35. 00% 27. 80% 40. 00% IMC≥ 30 + CCI>4 40. 00% 45. 00% TVP/TEP

IMPACTO OBESIDAD+COMORBILIDAD EN TOXICIDAD QT Variables B OR(95%CI) p ECOG -1. 89 0. 8(0. 2 -3. 19) 0. 78 Obes. Comorb 2. 37 10. 79(1. 5 -74) 0. 015 Taxanos 1. 36 3. 9(0. 38 -40. 02) 0. 25 Edad dx -0. 11 0. 98(0. 92 -1. 05) 0. 98 Variables B OR(95%CI) p ECOG -2. 5 0. 77(0. 2 -2. 93) 0. 7 Obes. Comorb 2. 14 8. 57(1. 36 -57 0. 022 Taxanos 1. 54 4. 69(0. 48 -45. 3) 0. 181 Edad dx -0. 12 0. 98(0. 92 -1. 053) 0. 712 Anális multivariante CMprecoz Análisis univariante NEUROTOXICIDAD FIEBRE NEUTROPE´NICA. INGRESOS HOSPITALARIOS Anális multivariante CMM Analisis multivariante OR (95%CI) p 7. 0 (2. 7 -17. 8) <0. 001 4. 4 (1. 3 -15) 0. 02 10. 7 (4. 3 -26. 1) <0. 001 10. 6 (3. 7 -30) <0. 001 Diabetes 3. 6 (1. 2 -11. 2) 0. 02 1. 4 (0. 3 -6. 4) 0. 64 ECOG 2. 2 (0. 9 -4. 9) 0. 07 1. 10 (0. 4 -3. 2) 0. 85 0. 5 (0. 2 -1. 1) 0. 07 2. 0 (0. 7 -6. 1) 0. 2 Obes. Comorb Paclitaxel semanal Profilactico GCSF

IMPACTO OBESIDAD+COMORBILIDAD EN TOXICIDAD QT Anális uni/multivariante CMprecoz TVEP Análisis univariante Analisis multivariante Variables B HR(IC 95%) p Obes. Comorb 1. 98 7. 3(2. 05 -26) 0. 002 2. 36 10. 6(2. 1 -52) 0. 003 G-CSF -0. 36 0. 69(0. 172. 8) 0. 61 0. 167 1. 18(0. 2 -5. 4) 0. 8 Edad dx 0. 04 1. 04(0. 981. 1) 0. 13 0. 008 1. 008(0. 94 -1. 08) 0. 8 Anális uni/multivariante CMM Análisis univariante Analisis multivariante Variables B HR(IC 95%) p Obes. Comorb 2. 15 8. 6(1. 3 -55. 9) 0. 024 2. 19 9(1. 12 -72. 27) 0. 04 ECOG 0. 53 1. 7(0. 594. 86) 0. 32 0. 035 1. 035(0. 26 -4. 07) 0. 96 Diabetes 0. 31 1. 36(0. 1412. 96) 0. 79 -0. 315 0. 72(0. 56 -9. 51) 0. 8

CONCLUSIONES Las mujeres obesas con comorbilida d relevante (CCI> 4) presentan alto riesgo de TEV tanto en el contexto de Los efectos combinados Cuidadosa comorbilidad y obesidad QTAd como elección del en la toxicidad difirieron régimen de QTAd en QT 1 L. en mujeres con CM o QT 1 L y la precoz tratadas con QTAd consideración de , y en pacientes con CMM anticoagulación y QT 1 L profiláctica.