Ecologa de infecciones conceptos y aportaciones Natalia B

Ecología de infecciones: conceptos y aportaciones Natalia B. Mantilla Beniers Facultad de Ciencias-C 3, UNAM

Objetivos • Incorporar lecciones e interrogantes de la ecología al estudio de las epidemias. • Proponer y evaluar explicaciones del origen de patrones epidémicos observables. • Exhibir el papel de la modelación en la evaluación de políticas de control de epidemias. • Ilustrar el ciclo del desarrollo teórico con el modelo del sarampión. • Dar herramientas descriptivas: análisis de series de tiempo en la caracterización de patrones. • Discutir el paradigma un hospedero-un patógeno. Complejidad de la ecología de las infecciones.

Temario • Complejidad en epidemiología. Epidemiología de infecciones. • Repaso de modelos y resultados básicos. • El sarampión y el ciclo de desarrollo teórico. • La ecología en el estudio de las epidemias: – Número reproductivo básico. – Extinción y rescate. Espacio y azar. – Interacciones entre agentes patógenos –con y sin mediación de la respuesta inmune. • Paradigma un hospedero-un patógeno: alcances y limitaciones.

Inmunología Genética

Ecología de poblaciones • Estudio de la abundancia poblacional en tiempo y espacio. • Influencia en la dinámica de factores: – Bióticos (interacciones ecológicas) – Abióticos (luz, agua) • Conceptos y fines complementarios; visiones alternativas; herramientas propias – Conservación-erradicación – Interacción entre poblaciones-enfermedad – Tamaño de comunidad crítico-prevención y tratamiento • Riqueza de datos epidemiológicos y dificultad de obtener información ecológica similar.

Consideraciones epidemiológicas • Entrada del agente patógeno al organismo hospedero. – Rutas de contagio • Crecimiento de la población patógena en el hospedero – Incubación – Infecciosidad • Respuesta inmune – Innata -duración del periodo infeccioso – Adaptativa -calidad y duración de la inmunidad • Medidas de control – Medicamentos -reduce grado de infecciosidad/duración – Vacunas -reduce ingreso a clase susceptible – Cuarentena (confinamiento) -reduce periodo de infecciosidad

Modelo base • • Susceptibilidad homogénea de todos los hospederos. Se omite periodo de latencia. Todos los infectados tienen la misma infecciosidad. El contagio es por contacto directo entre S e I, que se “mezclan” de forma homogénea. • La infección genera inmunidad de por vida. • Los hospederos se dividen en las clases que define su historial de infección: S-I-R. • La tasa de recuperación es constante.

Ecuaciones del modelo base

Condiciones para que ocurra un brote • La ausencia de cambio se identifica por medio de los valores de la variable para los que la derivada se anula, y podemos conocer cuándo crece (derivada positiva) o decrece (negativa). • Para que ocurra un brote se necesita: – Una fracción mínima de susceptibles S 0>S*=γ/β. – Que un infectado produzca más de un caso en una población completamente susceptible. Esto es, R 0=β/γ>1. • El brote empieza a decaer cuando S(t)<S*.

γ βIS S S* = γ/β umbral de invasión R 0 = β/γ número reproductivo básico I R

Análisis • Condiciones para la ocurrencia de un brote: d. I/dt > 0 – Fracción umbral de susceptibles – Número reproductivo básico • Evolución del sistema en el largo plazo: d. S/d. R=-R 0 S (decaimiento exponencial) – Causas del fin del brote • Infecciones tipo SIR, datos epidemiológicos y evaluación del modelo.

Brotes epidémicos recurrentes Casos. Londres en Londres Sarampión Tosferina Sarampión Casos en Aberdeen Año

Sarampión • Agente etiológico: virus del sarampión. • Inmunidad pasiva y transitoria (69 meses) heredada de madres inmunes. • Inmunidad adaptativa, duradera, inducida por infección o vacunación. • Contagio por contacto directo con individuos infecciosos. Tras el contagio, está latente ~8 ds. • Gran infecciosidad (R 0 ~16). Se es infeccioso por ~5 ds. El modelo SIR parece adecuado, ¿qué falla?

Ecuaciones con demografía

Análisis del modelo • Encontramos los puntos de equilibrio – Las ecuacionese igualan a cero y se resuelven. – Un diagrama de bifurcación muestra cómo cambia un valor de equilibrio (I*) con un parámetro (transmisión). • Averiguamos cómo evolucionan puntos del espacio fase cercanos a los puntos de equilibrio por medio de una técnica que se llama “linearización”. • Cuando puntos cercanos al equilibrio permanecen cerca de él, decimos que es estable. Si se alejan, es inestable.

Número reproductivo básico y endemicidad

Diagrama de bifurcación para SI tres modelos Reinfección SIR Si la infección puede invadir una población, la fracción infectada cambia poco con la tasa de transmisión cuando no hay reinfección.

Análisis del modelo • Encontramos los puntos de equilibrio – Un diagrama de bifurcación muestra cómo cambia un valor de equilibrio con un parámetro. • Averiguamos cómo evolucionan puntos del espacio fase cercanos a los puntos de equilibrio por medio de una técnica que se llama “linealización”. • Cuando puntos cercanos al equilibrio permanecen cerca de él, decimos que es estable. Si se alejan, es inestable.

Predicciones teóricas

Ciudad (por tamaño) Londres Sarampión 1904 1914 1922 1932 1944 1966

¿Qué se observa en los datos? • Epidemias recurrentes • Regularidad en la recurrencia • Coincidencia y diferencia de ciclos • Periodos sin muertes/casos cada vez mayores y más frecuentes mientras más pequeña es la ciudad

¿Cómo lo medimos? Análisis de Fourier • Aprovechamos una familia de funciones periódicas, las funciones trigonométricas. • Medimos el parecido de los datos con oscilaciones a distinta frecuencia. • Obtenemos la amplitud de oscilación que tienen los datos para cada frecuencia. • Cuando la frecuencia se modifica con el tiempo, recurrimos a ondeletas para hacer mediciones de su importancia en cada momento.

Análisis de Fourier y ondeletas

Las tres épocas: Periodos interepidémicos del sarampión a lo largo del s. XX en el Reino Unido 1922 -1932 1944 -1966 Potencia Ciudad (según tamaño) 1904 -1914 Periodo

Desacuerdo modelo-datos • Los datos muestran: – Amplitud epidémica sostenida – Variabilidad en el periodo • El modelo base presenta oscilaciones de amplitud sostenida si introducimos: – Estocasticidad (demográfica o ambiental) – Forzamiento (variación regular en un parámetro) • En infecciones infantiles, el ciclo escolar altera la frecuencia de contactos entre S e I. Esto puede reflejarse tomando una tasa de contacto que depende del ciclo, β(t) alta cuando hay clases y baja en vacaciones.

Modelo con forzamiento • Aparecen ciclos de distinta longitud dependiendo de la tasa promedio de transmisión <β>. • Cambios en la tasa de ingreso a S equivalen a cambios en <β>. La vacunación reduce el ingreso a S. Condición inicial (S, I) que lleva a cada ciclo (ej. Azul-2 años) Earn, D. J. , P. Rohani, et al. (2000). "A simple model for complex dynamical transitions in epidemics. " Science 287: 667 -670.

Forzamiento y demografía • Periodicidad: La amplitud de forzamiento interactúa con la tasa de natalidad para definir la dinámica determinista y su robustez. – Tasa anual de natalidad per cápita – Amplitud de forzamiento • Persistencia: Dinámica local y acoplamiento. – Relación entre tamaño poblacional y persistencia – Particularidades históricas y acoplamiento – Diferencia de fase • Interacción ecológica – La competencia ecológica puede dar lugar a la alternancia de brotes de sarampión y tosferina.

Frecuencia Tasa de natalidad anual en tres épocas Tasa de natalidad anual Año desde el comienzo de la era

Patrones observados • Con el paso del tiempo: – Los ciclos epidémicos son más regulares (i. e. , deterministas y múltiplos de un año). – Decrece la tasa de natalidad.

Nuevos problemas… • Si el forzamiento hubiera sido igual en las tres eras, las altas tasas de natalidad de 1904 -14 deberían asociarse con ciclos anuales bien definidos. En cambio, los ciclos de duración fraccionaria y bianuales son comunes. • La abundancia de ciclos bianuales en 1922 -32 es la prevista dadas las tasas de natalidad. • ¿Qué forma y amplitud tenía el forzamiento a principios del siglo XX?

Estimando la tasa de transmisión • Modelo en tiempo discreto, ajuste con datos. • Series de tiempo de nacimientos y casos reportados semanalmente (agregadas en generaciones del patógeno) It+1 = rt It Sθt St+1 = St + Bt – It+1 Método: • Completar información de las variables I, S: – Estimación del total real de casos (subnotificación corregida con el supuesto de que todo infante contrae sarampión). – Inferencia de la serie de tiempo de la variación en S a partir de nacimientos e incidencia total estimada. • Calcular la tasa quincenal de transmisión rt suponiendo que tiene un ciclo anual.

Transmisión periódica Rohani et al. (1998) Population dynamic Interference among childhood diseases, Proc Roy Soc B 265, 2033. Diagrama de bifurcación: revela cómo el parámetro de bifurcación modifica la dinámica del sistema en el largo plazo (y en particular, cómo altera los puntos de equilibrio) (casos)1/2 • La tasa de transmisión estimada presenta un patrón que se corresponde con el ciclo escolar. • El forzamiento, en resonancia con el periodo interepidémico natural, genera ciclos de diversos tamaños. • La amplitud del forzamiento modifica el periodo interepidémico. b 1 b 0

Contraste de estimaciones 1904 -14 vs 1950 -60 Mantilla-Beniers et al (2009) Decreasing stochasticity through enhanced seasonality, Interface

Contraste de estimaciones 1922 -32 vs 1950 -60

Patrones y parámetros • Con el paso del tiempo: – Los ciclos epidémicos son más regulares (i. e. , deterministas y múltiplos de un año). – Decrece la tasa de natalidad. • De 1904 -14 a 1950 -60 – Aumenta la amplitud (5/6) y mejora el ajuste de predicciones a registros epidémicos (4/6). – Cambia la tasa de contagio. • De 1922 -32 a 1950 -60 – Sólo en Leeds se observa un incremento en la amplitud del forzamiento, y no está asociado con un mejor ajuste. • Cambios en la tasa de natalidad y la amplitud del forzamiento pueden explicar los patrones temporales.

Persistencia y sincronía • Periodicidad: La amplitud de forzamiento interactúa con la tasa de natalidad para definir la dinámica determinista y su robustez. – Tasa anual de natalidad per cápita – Amplitud de forzamiento • Persistencia: Dinámica local y acoplamiento. – Relación entre tamaño poblacional y persistencia – Particularidades históricas y acoplamiento – Diferencia de fase • Interacción ecológica – La competencia ecológica puede dar lugar a la alternancia de brotes de sarampión y tosferina.

Patrones espacio-temporales de recurrencia y persistencia

Diferencias de fase respecto a Londres

Múltiples agentes patógenos • Periodicidad: La amplitud de forzamiento interactúa con la tasa de natalidad para definir la dinámica determinista y su robustez. – Tasa anual de natalidad per cápita – Amplitud de forzamiento • Persistencia: Dinámica local y acoplamiento. – Relación entre tamaño poblacional y persistencia – Particularidades históricas y acoplamiento – Diferencia de fase • Interacción ecológica – La competencia ecológica puede dar lugar a la alternancia de brotes de sarampión y tosferina.

Contexto ecológico del sarampión • Antes de la introducción de las vacunas, el sarampión atacaba niños de ~ 5 años, debido a: – Respuesta inmune duradera – Alta infecciosidad (R 0~16) • La tosferina suele presentarse en el mismo grupo de edad. • Al enfermar con sarampión (o tosferina) el niño cae en cama, y no está expuesto a la otra infección. Esto las hace competir y puede explicar el que brotes de tosferina y sarampión se observen en distintos años.

Tosferina Sarampión Casos en Aberdeen Año • Si la enfermedad es letal, la competencia es más fuerte. Cuando ambas infecciones tienen un ciclo bianual, tienden a alternarse brotes de una y otra.

Discusión • Los modelos matemáticos fuerzan a hacer explícitos nuestros supuestos. A veces permiten hacer predicciones. • El contraste de estas predicciones con datos del fenómeno de estudio permite evaluar la validez y pertinencia de las hipótesis planteadas. • En un modelo matemático pueden realizarse “experimentos” que no son posibles en el sujeto de estudio. • La visión de la ecología puede ser relevante para la salud pública.

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