ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Pharmacodynamie defficacit in vitro

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Pharmacodynamie d'efficacité - in vitro - (in vivo) Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mai 2013 P. L. TOUTAIN 1

Indicateur de l'effet des antibiotiques • In vitro – Statiques • CMI, CMB, , effet post-antibiotique (EPA), effet subinhibiteur – Dynamiques • vitesse bactéricide • In vivo – PD : bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores. . . – PK/PD : AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la CMI 2

Limites de la CMI & de la CMB • La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide car : – elles ne mesurent pas la réduction de la population bactérienne – elles ne prennent pas en compte le temps 3

Indicateur de l'effet des antibiotiques: Mesure de la vitesse de bactéricidie • mesure la réduction de la population bactérienne • prend en compte le temps:

La vitesse de bactericidie 5

La bactéricidie • Activité d'un antibiotique qui entraîne la mort accélérée des bactéries • Elle est fonction de la concentration de l'antibiotique et de sa durée d'activité 6

La bactéricidie: courbe de bactérididie • Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction du temps et des concentrations en antibiotique Log C. F. U. / ml (105) latence Observation de 2 phases phase de bactéricidie 0 2 phase de recroissance 6 temps 8 (h)

Les deux patterns d’une courbe de bactéricidie Concentration dépendant Bactéries survivantes Temps dépendant 6 h 6 h Temps Pente dose- dépendante Temps Pente indépendante de la dose 10

Activité bactéricide de la Tobramycine et de la Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa Craig and Gudmundsson 1996 11

Classification des antibiotiques selon leur mode de bactéricidie • Antibiotiques concentration-dépendants – leur activité augmente avec la concentration de l'antibiotique • Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants) – dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants agissent à leur vitesse maximale (qui est lente)

Propriétés des antibiotiques " Dose et temps dépendants " • " Dose- dépendants ” · Effet bactéricide rapide · Effet fonction de la dose, effet "pic” · Peu d'importance des concentrations minimales ·Peu d'importance de la durée d'exposition · Effet post-antibiotique dose-dépendant • " Temps- dépendants ” • • • Effet bactéricide lent Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI) Importance des concentrations minimales 16

Antibiotiques "concentration - dépendants" • -lactam sur gram négatif • Ampicilline / Amoxycilline sur E. Coli • Quinolones sur gram négatif • Aminosides 17

Antibiotiques "temps - dépendants" • Quinolones sur les gram positifs • Céphalosporines : la plupart des germes • Tous les antibiotiques sur Pseudomonas • Macrolides : la plupart des germes

Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques • Concentration-dépendant – Importance des niveaux d’exposition • Temps-dépendant & sans rémanence – Importance des durée d’exposition • Co-dépendant – A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent l’activité (EPA concentration-dépendant) 19

Recommandations thérapeutiques en fonction de la bactéricide Pattern de la bactéricidie Antibiotiques Objectifs therapeutiques Paramètre PKPD Type I Concentration dépendant & effets prolongés Aminoglycosides Quinolones Optimiser les concentrations Cmax/MIC 24 h-AUC/MIC Type II Temps dépendant & pas de rémanence Pénicillines Céphalosporines Optimiser la durée d’exposition T>MIC Type III Temps dépendant & effets rémanents dose -dépendant Macrolides Tétracyclines Optimiser les quantités (doses) 24 h-AUC/MIC

Antibiotique de type I: quinolones Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI Concentration Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentrattion-dépendants CMI Temps Dose

Antibiotique de type I: aminoglycosides Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants Concentration Objectifs thérapeutiques: maximiser les concentrations Indices: Cmax/CMI=10 CMI Temps Dose

Antibiotique de type II Objectifs thérapeutiques: 1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant pas d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI; Indice: T>CMI Concentration Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques tempsdépendants CMI Temps Dose

Antibiotique de type III Concentration Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques tempsdépendants Objectifs thérapeutiques: 2. Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant (macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI Temps Dose

Modèle sigmoïde et concept unitaire de l'action des antibiotiques Zones 1 2 3 Emax AB temps dépendant ex: bêtalactamines AB concentration dépendant ex: aminoglycosides Log concentration Zone d'inefficacité 28