ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Les indices PKPD pour

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Les indices PK/PD pour prédire l’efficacité des antibiotiques Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mars 2012 P. L. TOUTAIN 1

Motivations pour trouver des critères de substitution pour juger de l’efficacité et de la sécurité des antibiotiques • Puissance limitée des essais cliniques • Nécessité de prédire une guérison bactériologique 2

Les indicateurs (marqueurs, critères de substitution, surrogates, indices) in vivo de l'efficacité 3

Que demande-t-on aux indices PK/PD? • D’être mixte (hybrides) c’est à dire de prendre en compte la sensibilité du pathogène (CMI) ce qui est la dimension PD et les propriétés PK de l’antibiotique • De prédire l’issue thérapeutique et les risques d’émergence de résistance • De permettre des ajustements posologiques à la fois pour des justifications PK et PD 4

La vitesse de bactéricidie • La reconnaissance de deux grands types d'antibiotiques a conduit à proposer des indicateurs in vivo de l'efficacité des antibiotiques prenant en compte la concentration et le temps. 5

Les indicateurs in vivo d'efficacité 1. Indicateur faisant intervenir les concentrations – rapport concentration sérique maximale (Cmax) / CMI 2. Indicateur faisant intervenir le temps au-dessus de la CMI – T > CMI 3. Indicateur mixte (temps et concentration) – – AUC 24 h / CMI avec AUC 24 h =AUC calculée sur 24 h à l’état d’équilibre 6

Les critères PK/PD – AUC/CMI : quinolones, tétracyclines, macrolides – T>CMI : pénicillines, céphalosporines – Cmax/CMI: aminoglycosides Cmax Concentrations Cmax/CMI T>CMI 24 h Temps 7

AUC 24 h/MIC : definition AUC • Obtenue dans les conditions d’équilibre (la valeur de l’AUC dans les conditions d’équilibre sur 24 h est égale à l’AUC de 0 à l’infini d’une dose unique) Concentrations • AUC = exposition interne MIC 24 Time (h) 8

Pourquoi ces indices sont-ils dits PK et PD PK: capacité à éliminer l’antibiotique AUC Dose / Clairance CMI 50(90) PD: en relation avec la puissance et l’efficacité de l’antibiotique adaptation posologique mixte PK et PD (mixte) 9

Cmax / MIC PK (à l’état d’équilibre) Cmax MIC 90 PD • Biodisponibilité (%) • clairance • Vitesse d’absorption • Vitesse d’élimination (clairance et VD) • Facteur d’accumulation qui dépend du temps de demi-vie • Bonne prédiction de l’efficacité pour les antibiotiques concentration-dépendants – Un Cmax/CMI élevé prévient les résistances – Le meilleur indice pour les aminoglycosides 10

T > MIC Temps au dessus de la CMI concentrations Application: Bêtalactamines • T>MIC entre t 2 - t 1 • les déterminants PK de cet indice sont la clairance , le temps de demi-vie… • Exprimé en % de l’intervalle d’ administration à l’état d’équilibre Demi-vie CMI t 1 t 2 24 Temps (h) 11

Les indices PK/PD sont basés sur des concentrations plasmatiques libres et non tissulaires 12

Localisation des pathogènes Liquide Extra Cellulaire La plupart des bactéries d’intérêt médical - Infection respiratoire -Infection digestive -Etc. Cellule (en généraml un phagocyte) • • • Legionnella spp mycoplasme (some) chlamydiae Brucella Cryptosporidies Listeria monocytogene Salmonella Mycobactérie Rhodococcus equi 13

Pour les infections aiguës, dans les tissus non spécialisés, lorsqu’il n’y a pas d’abcès, les concentrations libres d’antibiotique sont les plus pertinentes à prendre en compte pour estimer les concentrations libres de l’antibiotique dans la biophase 14

Universalité des critères PK/PD • Probable (car ils sont PK et PD) • Extrapolation interspécifique facile 15

Valeurs critiques (breakpoints) des indices PK/PD à atteindre pour garantir l’efficacité et la sécurité des antibiotiques 16

Comment détermine-t-on les valeurs critiques 1. In vitro 2. ex vivo 3. in vivo (pendant les titrations de doses ou les essais cliniques) 17

Valeurs typiques à atteindre pour les indices PK/PD pour garantir une efficacité • AUC/CMI : 125 h (5 x CMI) • Cmax / CMI : 10 -12 • T>CMI : – 40 à 50% pour les Gram+ – 60 à 80% pour les Gram - 18

Pour en savoir plus sur la signification des unités de l’indice AUC/MIC (des heures) et de sa valeur de 125 h 19

Détermination de la dose à partir de la valeur critique de l’indice PK/PD 20

Utilisation des indices PK/PD pour le calcul de la dose PD (mesuré) Valeur critique à atteindre – Dose = AUC/CMI 24 h fu x F% x Fraction libre x Clairance (24 h) biodisponibilité 21

Nécessité de valider les indices et de déterminer leur valeurs critiques 22

Validation clinique des indices PK/PD: bêtalactamines & Céphalosporines Guérison bactériologique vs. T>CMI dans l’otite moyenne 100 S. pneumoniae Pénicilline Céphalosporines 50 0 0 50 T>CMI (%) 100 H. influenzae Pénicilline Céphalosporines Les concentrations libres de l’antibiotique doivent être au dessus des CMI du pathogène sur 40 -50% de l’intervalle d’ administration pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients 23 (from Craig and Andes 1996)

Validation clinique des indices PK/PD: Les aminoglycosides Response rate (%) Relation entre Cmax/CMI et la réponse clinique chez 236 patients ayant une infection à Gram moins et traités avec un aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) 100 80 60 2 4 6 8 10 12 Maximum peak/MIC ratio Moor et al. 1984 J. Infect. Dis. 25

Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Relation entre AUC/CMI et l’éradication bactérienne chez des patients traités avec de la ciprofloxaxine pour une pneumonie nosocomiale % patients avec une culture positive Si AUC/CMI>250 h: éradication du pathogène en 24 h 100 Schentag Symposium, 1999 AUIC < 125 50 AUIC 125 -250 0 AUIC > 250 4 8 12 Jours après l’initiation du traitement 26

Validation clinique des indices PK/PD: Quinolones Maladies sévères & Ciprofloxacine 24 -Hr AUC/MIC 27

• Standardized PK/PD terminology for antiinfective drugs: an update by Mouton et al. 2005 Int. J. Antimicrobial Agents, 55, 601 -607 28