ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Les antibiotiques utiliss en

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Les antibiotiques utilisés en médecine vétérinaire Update Fev 2012 P. L. TOUTAIN Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos diapositives ailleurs 1

Ressources vétérinaires • Consulter le site web de l’AAVPT pour avoir accès gratuitement à une série de monographies sur les antibiotiques utilisés en médecine vétérinaire • Pour voir le RCP des Médicaments vétérinaires autorisés en France 2

Antibiotiques : définitions • Antibiotique : • substance chimique, produite par un organisme vivant, qui, administrée à un organisme, peut bloquer la croissance d'autres microorganismes ou même les détruire sans intoxiquer l'hôte • Anti-infectieux : • antibiotiques naturels et de synthèse, sulfamides • Antimicrobiens : • antibiotiques / sulfamides, antifongiques • Antiseptiques : anti-infectieux à usage externe • Désinfectants : anti-infectieux pour le matériel Update mars 2009 3

Classification des antibiotiques • 50 antibiotiques ont reçu leur AMM • Répartition en 11 familles • Nécessité de connaître les caractères généraux de la famille et les avantages distinctifs des différents membres d'une famille 4

Familles d'antibiotiques • Bêtalactamines pénicillines / céphalosporines • Aminosides • Phénicolés • Tétracyclines • Macrolides & apparentés • Polypeptides • Sulfamides • Quinolones • Nitro-imidazolés • Dérivés des nitrofuranes • Dérivés du noyau Benzyl - Pyrimidine voir la liste des antibiotiques donnée par J Euzeby 5

Introduction des nouvelles classes d’antibiotiques 6

Classification des antibiotiques en fonction de leurs spectres d’activité Gram + et Cocci Gram - Bacille Gram - A large spectre • Pénicilline G • Sulfamides / TMP • Antifongiques • Ampicilline • Pénicillines • antistaphylococciques cloxacilline • méthicilline en association: avec ac. clavulanique • Spécifiques Amoxycilline • Céphalosporines • griséofulvine Aminoglycosi des • Phénicolés Polypeptides • Tétracyclines • Lincomycine • Furanes • Clindamycine • Quinolones (variable avec génération) • Kétoconazole • Macrolides 7

Classification des antibiotiques étendue du spectre Très large - Tétracyclines, Chloramphénicol, Amoxycilline TMP / Sulfamides Large - Aminosides / Nitrofuranes Prédominance Gram + - Bêtalactamines G / Macrolides et apparentés/ Bacitracine Spectre étroit - Gram - : Polypeptides / Quinolones - Gram + : Cloxacilline 8

Les Pénicillines (Pénams) 1 - Groupe G : Benzylpénicilline (Pénicilline G); Bacille Gram+ & cocci Gram - Pénicilline G (Na+, K+ ) (Nombreuses préparations) - Procaïnate de pénicilline (forme retard ) souvent en association - Benzathine de pénicilline (Shotapen, Virbac) ( forme retard ) -Pénéthacilline iohydrate ou penethamate (ester de penicillne) (Penetavet*, Boehringer) 2 - Groupe A : à large spectre mais sensible aux pénicillinases staphylococciques - Ampicillines ( Na+, trihydrate ) (Nombreuses préparations) - Amoxycilline ( Na+, trihydrate ) ( Clamoxyl *, Pfizer) - Association avec l'ac. clavulanique ( Synulox *, PFIZER ) qui inhibe les bêtalactamases 3 - Groupe M : résistant aux pénicillinases (S. aureus) - Cloxacilline : (Orbenin *, Pfizer); -Dicloxacilline (Diclomam*, Vétoquinol) -Oxacilline (Stapenor*, Bayer) -Nafcilline (Nafpenzal*, MSD) 9

Les Pénicillines Caractères généraux (1) 1 - Pénicilline G - Active contre cocci Gram + et Gram - Active contre bacille Gram + - Inactivée par les staphylocoques producteurs de pénicillinases 2 - Pénicillines à large spectre (Amoxycilline, Ampicilline) - Spectre élargi vers les Gram - Inactivées par pénicillinases - Actives par voie orale 3 - Groupe de la cloxacilline - Même spectre que Peni G mais moins efficace - Non inhibée par pénicillinases staphylococciques 10

Les Pénicillines Caractères généraux (2) • Peu toxiques Agissent sur la synthèse de la paroi en se fixant sur des protéines membranaires ou PBP et en inhibant la synthèse des peptidoglycanes • Relativement bon marché • Synergiques avec les aminosides • Antagonisme avec les antibiotiques bactériostatiques 11

Les Pénicillines Caractères généraux (3) Propriétés cinétiques • Pénicilline G • • • Mauvaise biodisponibilité orale Elimination active par le rein Elimination rapide • nécessité de forme retard (Pénicilline procaïne, Benzathine benzylpénicilline) • Ampicilline / Amoxycilline • administrable par voie orale • Plus liposoluble (Aminopénicilline) 12

Les Pénicillines Caractères généraux (4) Prévention de la dégradation par les bêtalactamases 1 - Molécule "résistante" : Cloxacilline • Comporte un groupement isoxazole qui empêche l'accès des bétalactamases 2 - Inhibiteurs des bêta-lactamases : Ac. clavulanique • Substance sans action antibiotique • Forment avec les bétalactamases des complexes stables (composé suicide) 13

Céphalosporines (Céphems) Caratères généraux • Groupe voisin des Pénicillines - Le cycle 6 -amino-pénicillanique (pentagonal) est remplacé par un cycle dihydrothiazine (hexagonal) ce qui offre des sites supplémentaires de substitution 14

Classification des céphalosporines (classification de Wise 1997) Les 4 Critères de classification 1. Etendue du spectre: de Gram + vers Gram 2. Résistance aux bêta-lactamases (plus de 400) 1. 2. 3. 4. De S. aureus Des entérobactéries Des céphalosporinases Voie d’administration: orale vs. parentérale Puissance de l’activité mesurée par le niveau de la CMI : moyenne ou forte (CMI très basse) 15

Les Céphalosporines Première génération (Gram + ) • Céfalexine (Rilexine * , Virbac) • Cefalonium (Cepravin*, MSD) • Céfapirine (Céfatar * , MSD) • Céfazoline (Cefovet* , Merial) Deuxième génération (spectre intermédiaire ) Troisième génération (spectre accru sur les Gram - ) • Ceftiofur (Exenel * , Pfizer) • Céfopérazone (Pathozone * , Pfizer) • Céfovécine (Convenia, Pfizer) Quatrième génération • Cefquinome (Cobactan*, Intervet) 16

Classification des céphalosporines Première génération 1. Spectre: surtout Gram + & inactive sur Pseudomonas 2. Bêta-lactamases 1. Résistance à celle de S. Aureus 2. Sensibilité à celle des entérobactéries 3. Sensible aux céphalosporinases 3. Voies d’administration 1. Parentérale : Céfazoline 2. Orale: Céfalexine 4. Modérément actives 17

Classification des céphalosporines deuxième génération 1. Spectre: • 2. extension du spectre vers les entérobactéries mais inactive sur Pseudomonas Bêta-lactamases 1. 2. 3. Voies d’administration 1. 4. 5. Résistance à celle de St. Aureus Meilleure résistance à celle des entérobactéries que première génération Relative résistance aux céphalosporinases Orale & parentérale Modérément actives Non commercialisé en MV (France) 18

Classification des céphalosporines troisième génération (C 3 G) 1. Spectre: • extension du spectre vers les entérobactéries mais diminution de l’activité sur les Gram + ; certaines sont actives contre Pseudomonas comme la céfopérazone mais la plupart ne le sont pas notamment le ceftiofur • 2. Bêta-lactamases 1. 2. 3. 4. Résistance aux bêta-lactamases Résistance aux céphalosporinases Voies d’administration 1. Orale: non commercialisée en MV (Fr) 2. Parentérale: Ceftiofur (Excenel); Céfovécine (Convenia) ; céfoperazone Accroissement important de l'activité; • CMI très basses, notamment pour bacille à gram -) 19

Classification des céphalosporines Quatrième génération 1. Spectre: • • Bonne activité à la fois sur les Gram + & les Gram – mauvaise activité contre Pseudomonas 2. Bêta-lactamases • Résistance aux bêta-lactamases & aux céphalosporinases 3. Voies d’administration • 4. • Parentérale: Céfquinome (Cobactan) Accroissement important de l'activité; CMI très basses, notamment pour bacille à gram 20

Les bêta-lactamases Pénicillinase de St. aureus Pénicillinases des Gram - Céphalosporinases BLSE Extracellulaire + - - - périplasmique - + + + chromosomique - - + - Plasmidique + + - + Inductible + - Constitutive - + + + Inhibée par ac. clavulanique + + - + BLSE=Bêta-lactamases à spectre étendu 21

Pseudomonas • Ce genre comprend plus d'une centaine d‘espèces ubiquitaires (dont Pseudomonas aeruginosa aussi appelé dénommé Bacille pyocyanique) • Rôle pathogène • Chez l'homme, l'espèce Pseudomonas aeruginosa (appelé aussi bacille pyocyanique) intervient fréquemment comme pathogène opportuniste. Elle se retrouve en flore de transit sur la peau et les muqueuse et cause des surinfections de plaies ou brûlures. • Chez des individus immunodéprimés elle peut être la cause de diverses infections cutanées et viscérales voire même de septicémie. • Elle comporte un risque particulièrement élevé d'infections nosocomiales (contractées par l'intermédaire de soins en milieu hospitalier). 22

Les Aminosides • Dihydrostreptomycine (nombreuses spécialités) • Néomycine (nombreuses spécialités) • Apramycine (Apramycine *, Apralan *, Lilly) • Gentamicine (Forticine *, Vetoquinol) • Kanamycine (Kanacilline *, Ceva) • Spectinomycine (Spectam *, Ceva) • Framycetine (Bieskadog*, Ceva) 23

Les Aminosides Caractères généraux 1. Spectre large • • • Gram négatif et Gram + sauf les streptocoques inactifs sur tous les anaérobies Actifs sur pseudomonas (amikacine) • Bactéricidie de type "Concentration - dépendant" • Propriétés cinétiques similaires ( très hydrosolubles ) - mauvaise absorption digestive - faible diffusion tissulaire • Effets secondaires : oto- et néphrotoxicité 24

Les Phénicolés • Chloramphénicol Spectre large y compris sur Chlamydia et Rickettsies Cysticat*, sogeval* ( supprimé du marché en 1994 pour les animaux de rente) • Thiamphénicol usage local (Negerol* aerosol, Ceva) • Florfénicol (Nuflor*, Schering-Plough) spectre large bonne diffusion pas de risque hématologique irréversible 25

Les Tétracyclines • Première génération - Tétracycline - Oxytétracycline (Terramycine *, Pfizer) - Chlortétracycline (Auréomycine *, Merial); nombreux prémélanges • Deuxième génération • Doxycycline (Ronaxan *, Merial) • • • spectre large bonne diffusion sauf LCR, articulation pénétration intracellulaire (mycoplasmes, rickettsies, chlamydia) 26

Macrolides et apparentés Les « MLS » Macrolides • • • Erythromycine (base, estocelate, thiocyanate) Spiramycine (Suanovil *, Merial) Tylosine (Tylan *, Elanco) Josamycine (Alpacine*, Virbac) Tilmicosine (Micotil *, Elanco) Tulathromycine (Draxxin*, Pfizer) • elle se différencie des ’autres macrolides par sa longue durée d’activité qui est en partie due à ses 3 groupes aminés, c’est pourquoi elle fait partie de la sous-classe des «triamilides» Gamithromycine (Zactran, Merial) • Tildipirosine (Zuprevo, MSD) • 27

Macrolides et apparentés Lincosamides • Clindamycine (Antirobe *, Pfizer) • Lyncomycine (Lincocine *, Pfizer) – Souvent associée à la spectinomycine (Linco-spectin 100, Pfizer) • Pirlymicine (Pirsue*, Pfizer) 28

Macrolides et apparentés Pleuromutilines –Tiamuline (Cevamuline *, Ceva) entérocolite du lapin –Valnémuline (Econor*, Novartis) utilisé pour le traitement et la prévention de la dysenterie du porc et de la pneumonie enzootique du porc 29

Macrolides caractéristiques générales 1. Spectre • limité & similaire à celui de la pénicilline: • • coque Gram + et Gram – bacille gram + 2. Actifs sur les mycoplasmes 3. Totalement inactifs surles entérobactéries et Pseudomonas 4. Remplacent les pénicillines en cas d'allergie 30

Polypeptides • Suractif (détergent) - Colistine (Polymyxine E ) nombreuses préparations, -Colistiméthate (Belcopeni*, Coophavet) - Polymyxine B collyres, susp auriculaires • Non suractifs : Bacitracine (Bacivet S*, Alpharma) - Spectre étroit : bacilles Gram - sauf proteus - Entérocolite du lapin 31

Quinolones Première génération • Ac. oxolinique (Inoxyl *, Biové) Deuxième génération • Fluméquine (Flumiquil *, Ceva) • (administrable par voie systèmique) Troisième génération (fluoroquinolones) • • Enrofloxacine (Baytril *, Bayer) Danofloxacine (Advocine 180*Pfizer) Ibafloxacine (Ibaflin*, MSD) Marbofloxacine (Marbocyl*Vetoquinol) Difloxacine (Dicural , Pfizer) Orbifloxaxine (Orbax* MSD) Pradofloxacine (Veraflox, Bayer) 32

Quinolones caractéristiques générales 1 - Première génération Gram – sauf Pseudomonas Acide Oxolinique (Inoxyl*Biové; Oxomid*Virbac) 2 - Fluméquine (Flumiquil*, Ceva) Première quinolone utilisable pour les infections systémiques 3 - Fluoroquinolones récentes - spectres élargi à pseudomonas et les staphylocoques - propriétés PK favorables - infections GI et respiratoires - Problème de la diffusion des résistances vers l'homme 33

Rifamycines (Ansamycines) • Antibiotiques macrocycliques à large spectre – Rifampicine (ou rifampine) (Rifadine*Sanofi-Aventis) – Dérivés hemi-synthétique de la rifamycine B – Molécule utilisée dans le traitement de la tuberculose, chez l’homme mais cet usage est interdit chez l’animal – Utilisé en MV contre différents germes intracellulaires dont Rhodococcus equi – Pénètre bien dans les zones purulentes – Résistance vite acquise – Inducteur enzymatique (dont une auto-induction) – Rifaximine ( Fatrox* Vetoquinol) utilisé dans une pommade intramammaire 34

Sulfamides / Sulfones Action courte - Sulfaméthizol - Sulfathiazol - Sulfadimidine (sulfadimérazine ) Action semi - retard - Sulfaméthoxazole - Sulfadiazine Action retard - Sulfadiméthoxine - Sulfaméthoxypyridazine 35

Sulfamides / Sulfones Spectre théoriquement large mais nombreuses résistances 36

Dérivés du noyau Benzyl - Pyrimidine Triméthoprime Baquiloprime • spectre large • Associés aux sulfamides • L’ association sulfamides - TMP est à spectre large 37

Dérivés des nitrofuranes Interdits en élevage Nitrofurantoïne (Cystidog*, Sogeval) Furazolidone (Alaserine*, Virbac) Furaltadone (Trefurcan*, Sogeval) • Large spectre (Gram + et surtout Gram -) • surtout utilisés dans les infections intestinales et urinaires • Développement lent des résistances 38

Dérivés des nitro-imidazolés Metronidazole • spectre limité aux anaérobies surtout les bacilles Gram – et les Gram + sporulés • en association avec la spiramycine (Stomorgyl, Merial) Pour mémoire car interdits en élevage : Dimétridazole - traitement de l'histomonose (dindon), de la trichomonose (pigeon) - prévention et traitement de l'entérite hémorragique du porc Ronidazole - Produit actif sur les anaérobies stricts - Actifs sur certains parasites (protozoaires) - Potentiellement mutagène et carcinogène (Ronidazole) 39