ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Le mtabolisme Phosphocalcique V

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Le métabolisme Phosphocalcique V. Gayrard Physiologie Ecole Nationale Vétérinaire De Toulouse 23, Chemin Des Capelles 31076 Toulouse

Introduction n n Calcium et phosphore =principaux constituants os (65% poids) Les os renferment totalité calcium et phosphore de l’organisme Rôle crucial des quantités mineures de calcium et phosphore dans le sang dans de nombreux processus biologiques Importance régulation homéostasie calcium – phophates

Plan De L’exposé n n n I. Importance du calcium et du phosphore II. Régulation endocrine du métabolisme phosphocalcique 1. La parathormone 2. La calcitonine 3. La 1, 25 -dihydroxycholécalciférol III. Homéostasie du calcium et du phosphore

Rôle Physiologique Du Calcium n Sous forme de sels complexes (99%) n Fonctions mécaniques n n Constitution du tissu osseux (cristaux d’hydroxyapatite) Sous forme ionisée n Actions métaboliques: n n n Transmission des influx nerveux Contraction muscles cardiaque, lisse et squelettique Perméabilité membranes cellulaires Processus de sécrétion cellules endocrines Médiation action hormones Coagulation sanguine

Calcium sérique Concentrations sériques 100 mg/ml (2. 5 mmol/l) Calcium sérique p. H Calcium diffusible (50%) Calcium non diffusible (lié aux protéines plasmatiques (50%) Calcium ionisé Ca 2+ (45%) Calcium complexé (sels de bicarbonate, citrate, phosphate, 5%) Ca-albumine (80%) Ca-globulines (20%)

Calcium n n n Concentration sérique Calcium ionisé Ca 2+ = 1. 2 mmol/l = fraction biologiquement active et hormonalement contrôlée Concentration cytosolique Ca 2+ =100 nmol/l Gradient chimique en faveur entrée Ca 2+ dans cellule via canaux calciques Ca 2+ intracellulaire (associé membrane mitochondries, RE): libération impliquée dans transduction signal

Rôle Physiologique Du Phosphore n n Constitution du tissu osseux (85%) Métabolisme cellulaire n n n Rôle tampon intracellulaire et urinaire des phosphates Composition des acides nucléiques, phospholipides membranes Source d’énergie chimique (ATP, GTP) n n n Stockage et libération d’énergie Activation enzymes (PK) Régulation de la glycolyse

Phosphore sérique Pi sérique • Forme ionisée à PH 7. 4 (30 mg/ml, 1 mmol/l) H 2 PO 4 - (20%) HPO 42 - (80%) PO 43 - • Concentrations intracellulaires: 1 mmol/l, cotransport Na-P)

Régulation du métabolisme phospho-calcique Excrétion urinaire Résorption osseuse Ca P Accrétion osseuse SANG Absorption intestinale Urines Réabsorption tubulaire Sécrétion intestinale Ingestion Intestin Excrétion

Régulation du métabolisme phospho-calcique: PTH n PTH: parathormone n n n Origine: parathyroïdes (2 -4 selon espèces) Polypeptide précurseur: Pré-Pro-PTH clivée en Pro-PTH, et, enfin, en PTH circulante: mélange d'hormone intacte et de fragments provenant de la protéolyse (inactivation) de PTH

Glandes parathyroïdes

Effets de PTH n Reins n n Augmentation réabsorption tubulaire calcium Diminution réabsorption tubulaire des phosphates ( phosphaturie) secondaire de la calciurie (hypercalcémie induite par PTH) activité 1 -hydroxylase tube contourné proximal n n synthèse 1, 25 -(OH)2 D 3 secondaire de l’absorption intestinale de Ca

Réabsorption rénale calcium Tube contourné distal 10% Glomérule Ca filtré + PTH 50 -60% Tube contourné proximal 20 -25 % <5% Réabsorption Ca 98% Ca réabsorbé Branche ascendante de l’anse de Henle

Réabsorption rénale des phosphates Tube contourné distal 10% Glomérule PTH HPO 42 filtré - PTH 80% Tube contourné proximal Réabsorption 90% HPO 42 - réabsorbé Branche ascendante de l’anse de Henle

Effets de PTH sur le tissu osseux collagène 4 3 protéases IGFI 7 Ostéoclaste Ostéoblaste 6 5 PTHR 1 2 2 PTHR Précurseur ostéoblaste Actions cataboliques 1. Activation ostéoclastes 2. Développement ostéoclastes 3. Digestion matrice 4. Inhibition synthèse collagène 5. Inhibition développement ostéoblastes Précurseur ostéoclaste Actions anaboliques 6. Stimulation via résorption et libération résultante facteurs croissance (IGFI, TGF- ) 7. Stimulation libération IGFI

Régulation sécrétion PTH n n Facteur régulation=calcémie Relation sigmoïde inverse entre concentration de calcium ionisé (Ca 2+) plasma et sécrétion de PTH : taux de sécrétion maximale (PTH Max) et minimale (PTH Min), pente et « setpoint »

Sécrétion De PTH (unités arbitarires) PHT max 3 2 1 PHT min 0. 5 Ca set-point 1 1. 5 Concentrations plasmatiques Ca 2+ (mmol/l)

Régulation fine du calcium n n n PTHmax: réserve des parathyroïdes (hypocalcémie aiguë) PTH min n'est jamais nul, même en présence de calcémies très élevées Réponse accentué à l’hypocalcémie Récepteur membranaire au Ca couplé à une protéine G (mutation gène récepteur: hypercalcémie familiale) De faibles variations concentrations extracellulaires Ca modifient concentrations cellules parathyroïde

Régulation du métabolisme phospho-calcique: PTH n n Contrôle instantané concentrations Ca 2+ fluides extracellulaires Liaison récepteurs os, reins: augmentation calcémie Rétrocontrôle négatif Ca 2+ plasmatique sur la sécrétion de PTH Hypercalcémie: PTH, inactivation PTH via dégradation intracellulaire

Régulation expression gène PTH n Calcium n n Forme active vitamine D : 1, 25 dihydroxycholécalciférol [1, 25 -(OH)2 D 3] n n Hypocalcémie expression PTH Inhibition de l’expression PTH Phosphates n expression PTH (effets direct et indirect)

Régulation nombre cellules parathyroïdes n Prolifération cellules parathyroïdes en cas de: n n Hypocalcémie prolongée Déficit de 1, 25 -(OH)2 D 3 Hyperphosphatémie Modification de la capacité de sécrétion maximale

La calcitonine n n n Origine: cellules parafolliculaires ou cellules C thyroïde Stimulus sécrétion: hypercalcémie Hypocalcémiante, hypophosphatémiante Diminution de la résorption osseuse: diminution de l’activité des ostéoclastes Rôle physiologique =? Utilisation thérapeutique

Le 1, 25 -dihydroxycholécalciférol cholestérol Eclairement lumineux 7 -déhydrocholestérol Peau Aliment Foie Rein Absorption UV T° cholécalciférol (vit D 3) vit. D-Binding Protein plasma 25 -hydroxycholécalciférol (25(OH)D 3) PTH Phosphate + 1 -hydroxylase 1, 25 -dihydroxycholécalciférol [1, 25 -(OH)2 D 3] Calcitriol

Le 1, 25 -dihydroxycholécalciférol: régulation n Passage UV peau n n Influence angle incidence éclairement solaire (moment journée, saison, latitude) Influence couverture nuageuse, pollution Rôle adaptatif absence mélanine Nd européens PTH + synthèse 1, 25 -(OH)2 -D 3

Synthèse de vitamine D 3 chez les oiseaux n n Peau recouverte de plumes Apport de précurseur vitamine D 3 via circulation sanguine et concentration dans la glande uropygienne Application sécrétions glande sur les plumes durant le graissage et exposition aux UV Ingestion de la matière exposée aux UV et de vitamine D 3

Actions de la vitamine D n n n Récepteur nucléaire Expression récepteur par la plupart des tissus: différenciation et fonctionnement cellules Effet physiologique le plus significatif: régulation absorption intestinale calcium absorption intestinale phosphates Diminution transcription gène PTH

Action de la vitamine D sur le tissu osseux n n résorption osseuse synthèse collagène Stimulation de la différenciation ostéoclastes Rôle majeur: réalisation d’un micro environnement favorable à la minéralisation osseuse

Régulation hormonale du calcium plasmatique Glandes parathyroïdes 7 -Déhydrocholestérol UV Cholécalciférol (Vit D 3) 25 hydroxylase PTH Ca excretion P excretion 25 -OH 1, 25 (OH)2 D 3 cholécalciférol 1 hydroxylase TD Calcium Absorption Résorption osseuse résorption minéralisation Ca plasma

Homéostasie du calcium: Augmentation de la calcémie (repas) PTH Os: libération Ca, P P urine rein Ca 1 -hydroxylase urine 1, 25 -(OH)2 -D 3 Intestin: Absorption Ca P Cal plasmatique

Homéostasie du calcium: Diminution de la calcémie (allaitement) PTH Os: libération Ca, P P urine rein Ca 1 -hydroxylase urine 1, 25 -(OH)2 -D 3 Intestin: Absorption Ca P Cal plasmatique

Autres Hormone GH Action + formation osseuse (via IGFI) Hormones thyroïdiennes + résorption osseuse Oestrogènes Androgènes + formation osseuse (transformation des ostéoclastes en ostéoblastes) Glucocorticoïdes - absorption intestinale Ca ( PTH) + résorption osseuse - Formation osseuse

Conclusion n n Maintien calcémie Hormones régulatrices: PTH, 1, 25 dihydroxyvitamine D n n Régulation PTH par Ca et par 1, 25 dihydroxyvitamine D PTH: réabsorption Ca, réabsorption Pi, augmente résorption osseuse Vitamine D: synthèse au niveau peau (UV), hydroxylation (foie, reins), régulation par PTH 1, 25 -dihydroxyvitamine D: absorption intestinale Ca