Eau totale eau intracellulaire eau extracellulaire Eau solvant
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Eau totale eau intracellulaire eau extracellulaire
Eau : solvant de l’organisme • Solubilisation des molécules: – Interaction moléculaire lors des réactions métaboliques – Mouvements ioniques à l’intérieur et de part et d’autre de la cellule • Déterminant du volume des différents compartiments • Adulte: 60% du poids Homme: 42 l Femme: 30 l
Sectorisation de l’eau (1) Eau intracellulaire / Eau extracellulaire Barrière physique Membrane cellulaire semiperméable Présence de canaux hydriques: aquaporines Pression osmotique efficace (tonicité)
Tonicité / Osmolalité • Tonicité d’une solution: – nombre de molécules non diffusibles dissoutes dans un kilogramme d’eau. – Par rapport à une solution d’eau pure, création d’une pression hydrostatique de 20 mm Hg par mole dissoute. – Secteur intracellulaire: • potassium • phosphate organique. – Secteur extracellulaire: • sodium • La concentration de sodium (natrémie) est un reflet de la tonicité du secteur extracellulaire. • Osmolalité d’une solution: – nombre des molécules, diffusibles ou non, dissoutes dans un kilogramme d’eau. – Urée & glucose: • diffusent facilement en situation physiologique, • participent à l’osmolalité des différents secteurs • n’entrent pas dans le calcul de la tonicité de ces mêmes secteurs.
Sectorisation de l’eau (2) Eau plasmatique / Eau interstitielle Barrière physique Paroi vasculaire Pressions Pression hydrostatique: pression artérielle (sortie d’eau du capillaire) Pression oncotique: protéines plasmatiques (entrée d’eau dans le capillaire)
Eau extracellulaire • 35 à 45% de l’eau totale • Dépend du nombre d’osmoles extracellulaires (Na) qui est variable • En équilibre avec le secteur intracellulaire de part la pression osmotique efficace • Déterminant du volume plasmatique et de la pression artérielle
Eau intracellulaire • 55 à 65% de l’eau totale • Dépend du nombre d’osmoles intracellulaires (55 à 65% du nombre total d’osmoles) considéré comme fixe chez adulte sain • Déterminant principal d’une grandeur régulée: le volume cellulaire
Echanges avec extérieur • Secteur intracellulaire: ouvert sur secteur extracellulaire • Secteur extracellulaire : seul secteur ouvert sur monde extérieur • Tout échange impliquant le secteur intracellulaire nécessite d’abord une modification du secteur extracellulaire puis une modification du secteur intracellulaire
Rappel de physiologie • Régulation ensemble des fonctions qui visent à assurer, par une boucle homéostasique, la constance d’une grandeur du milieu intérieur. • Boucle homéostasique Grandeur régulée Capteurs Effecteurs
Boucle régulatrice • Grandeur régulée: volume cellulaire • Déterminant: volume d’eau intracellulaire • Capteurs: osmorécepteurs • Effecteurs: ADH Centre de la soif • Résultante: Réabsorption rénale d’eau Ingestion d’eau
H 2 O Osmoles SOIF Oropharynx 295 m. Osm/Kg Osmo. R 280 m. Osm/Kg Volume Cellulaire = Osmoles H 2 O Glu, Urée K Na H 2 O Osm H 2 O NKCC NCT Osm NKCC H 2 O Osm Osm AQP 2 Osm ADH Rc V 2 Osmoles H 2 O
Les Osmorécepteurs • Localisées dans l’hypothalamus antérieur • Détectent des modifications de tonicité de 1%. • Activation cellulaire effectuée par le biais de canaux sensibles au stress mécanique. – Augmentation de la tonicité dépolarisation cellulaire – Diminution de la tonicité hyperpolarisation cellulaire. • Persistance des modifications de la polarisation tant que le volume cellulaire n’a pas été normalisé. • Action sur les cellules sécrétrices d’ADH et sur le centre de la soif • Seuil de stimulation – sécrétion d’ADH: 280 mosmol/kg H 2 O – Soif: 295 mosm/kg H 2 O
Le centre de la soif • Permet de modifier les apports hydriques de l’organisme. • Bases anatomiques et physiologiques de la soif mal connues. • Stimulé par: – afférences des osmorécepteurs: hypertonicité – afférences des barorécepteurs: diminution importante de la pression artérielle – Angiotensine II • Inhibé par: – afférences oropharyngées inhibitrices. – permettent d’arrêter l’apport hydrique avant que l’eau ne soit absorbée dans l’intestin, ce qui évite les variations brutales de tonicité plasmatique.
L’hormone antidiurétique (ADH, AVP) • noyaux supraoptiques et paraventriculaires • • polypeptide de 9 acides aminés gène localisé sur le chromosome 20 • synthèse d’une préhormone: • Clivage lors du cheminement des granules de sécrétion le long des axones vers la posthypophyse. peptide signal + ADH + neurophysine II + glycopeptide
Modulations • Tonicité: – libération rapide des granules de sécrétion dans la circulation sanguine – augmentation de la synthèse de l’hormone. – effet transcriptionnel maintenu après la normalisation de la tonicité plasmatique, tant que les granules de sécrétion d’ADH ne sont pas reconstitués • Modulation indépendante de la tonicité – Activation • Hypovolémie importante • Catécholamines, nausées, douleur, hypoglycémie profonde, nicotine, morphine à haute dose, prostaglandines, nombreux médicaments – Inhibition: • Hypervolémie • Glucocorticoides, antagonistes dopaminergiques, morphine à faible dose et alcool
Mutations génétiques • Mutations dans le gène de l’ADH diabètes insipides centraux • L’une des mutation les plus étudiées, située dans l’exon 2: apparition d’un codon stop et synthèse d’une protéine tronquée qui ne peut être sécrétée • Rat Brattleboro • Souris Knock-In
Souris mutation ADH
Bilan de l’eau et des osmoles Rôle du Rein • Réabsorption du filtrat glomérulaire (180 L) – Tube proximal – Associé à la réabsorption d’osmoles • Régulation du bilan – – Néphron distal Dissociation de la réabsorption de l’eau et des osmoles Cible de l’ADH Nombreux acteurs: • Coopération de plusieurs structures tubulaires • Intervention de différentes molécules
Les aquaporines • Aquaporines: – molécules de 30 k. D en moyenne, – 6 domaines transmembranaires – sous forme de tétramère dans la membrane plasmique
Localisation rénale
Réabsorption du filtrat glomérulaire • Réabsorption des osmoles: – Système de transport +/- dépendant du sodium • Réabsorption de l’eau: Rôle de l’AQP 1 – Localisation: • membranes apicales et basolatérales des cellules tubulaires proximales, de l’anse descendante de Henle, de cellules endothéliales, • cellules épithéliales choroïdes, oculaires ou biliaires • Erythrocytes: antigène Colton – souris invalidées AQP 1 -/-: • défaut majeur de réabsorption proximale d’eau • Apparition hypertonicité lors d’une restriction hydrique. – patients Colton -/- : • pas de désordres du bilan hydrique.
Régulation du bilan de l’eau Dissociation de la réabsorption de l’eau et des osmoles dilution / concentration • Segment du dilution – Rétention d’osmoles / Elimination d’eau – Phylogénie: Passage de l’eau salée à l’eau douce – Tube contourné distal • Segment de concentration – Elimination d’osmoles / Rétention d’eau – Phylogénie: • Alimentation protéique formation d’urée • Passage de la vie aquatique à la vie terrestre – Collaboration entre plusieurs structures du néphron • Canal collecteur médullaire / Anse de Henle / Vasa recta
Segment de dilution • Réabsorption de Na. Cl sans réabsorption d’eau • Segment imperméable à l’eau • Réabsorption de Na. Cl – Anse large ascendante de Henle: NKCC 2 – Tube contourné distal: NCT
Segment de dilution Furosémide Cl Na K K Thiazidique Na Cl NCT ROMK NKCC K K Na Na Cl. C 5 Cl Tube contourné distal
Segment de concentration • Concentration des osmoles – Na. CL: • Anse de Henle, • Acteurs moléculaires: NKCC, Cl. C 5, ROMK – Urée: • Canal collecteur et anse de Henle • Acteur moléculaire: UTA et UTB – Echanges et multiplications par contre-courant
Concentration osmolaires (1): K Na. CL & création du gradient osmolaire NKCC ROMK Cl Na K K 385 335 285 285 385 335 285 185 135 385 285 335 385 285 485 AQP 1 285 335 285 385 485 285 135 285 285 185 385 285 485
UTA 3 -4 UTA 2 Concentration Osmolaires (2): K Recyclage de l’urée UTA 1 Urée H 20
vasa recta et préservation du gradient Vasa recta descendant 285 300 325 350 375 425 450 635 575 600 775 725 750 925 875 1050 1075 1025 1200 Vasa recta ascendant
Le gradient corticopapillaire Vision d’ensemble Na. Cl ADH AQP 1 Na K 2 Cl AQP 2 Na. Cl Urée
Réabsorption d’eau • Segment du néphron cible de l’ADH – Présence de récepteur à l’ADH – Présence de canaux hydriques • Gradient chimique – Gradient osmolaire corticopapillaire
Récepteurs ADH • Deux types de récepteurs V 1 & V 2 • Famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires • Récepteur V 1: – localisé sur les cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires – Activation de la phospholipase C et augmentation du calcium intracellulaire vasoconstriction majeure. – utilisation de cet effet vasoconstricteur dans le traitement des hémoptysies ou des syndromes hépatorénaux. • Récepteur V 2: – situé sur les cellules du canal collecteur et les cellules endothéliales – couplé à l’adénylate cyclase – activation de la cascade AMP cyclique / protéines kinase A (PKA). dans les cellules du canal collecteur augmentation de l’expression apicale d’AQP 2 – dans les cellules endothéliales libération de facteur von Willebrand
Action de l’ADH dans la cellule principale H 2 O ADH H 2 O
Mutations génétiques Diabète insipide néphrogénique Récepteur V 2 AQP 2
Modèles animaux • Souris UTA -/ • Souris AVPR 2 -/ • Souris AQP 2 -/-
Souris UTA-/Composition moléculaire de la médullaire • • • Délétion de 3 kb (exon 10) du gène UT-A Perte de l’expression dans le CCM de UT-A 1 et UT-A 3 Absence de transport d’urée sensible à l’ADH Elimination de l’eau selon le régime protéique 20% 4%
Souris AVP R 2 -/ • • Knock-In mutation (Glu 242 stop) observée chez l’homme Souris normales à 2– 3 jours mais décès rapide par deshydratation majeure Femelle hétérozygotes: croissance normale mais phénotype de diabète insipide néphrogénique Pas de modifications de l’expression basale de AQP 2 mais pas de réponse à ADH
Les souris AQP 2 -/ • • • Knock-In mutation AQP 2 -T 126 M observée chez l’homme Souris normales à 2– 3 jours mais décès rapide par deshydratation majeure AQP 2 mutante retenue dans le réticulum endoplasmique
Bilan des osmoles / bilan de l ’eau Concentration / dilution 14 12 10 8 60 300 Elimination 600 osmolaire 900 (m. Osm/j m 1200 (m Os 2 m/ 4 L) 6 ) Uo s Elimination d ’eau (L) 16
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