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E C – DCEM 1 PHYSIOPATHOLOGIE CLINIQUE PHYSIOPATHOLOGIE du DIABETE SUCRE Professeur Bertrand CANIVET

E C – DCEM 1 PHYSIOPATHOLOGIE CLINIQUE PHYSIOPATHOLOGIE du DIABETE SUCRE Professeur Bertrand CANIVET - Département des maladies métaboliques Faculté de Médecine de Nice - Service de Diabétologie Hôpital Pasteur, CHU de Nice

PHYSIOPATHOLOGIE du DIABETE PLAN I Rappel physiologique II Etiopathogénie du diabète de type 1

PHYSIOPATHOLOGIE du DIABETE PLAN I Rappel physiologique II Etiopathogénie du diabète de type 1 III Etiopathogénie du diabète de type 2 IV Physiopathologie des complications spécifiques (micro-angiopathie)

I – RAPPEL PHYSIOLOGIQUE Ø Métabolisme du glucose § Au niveau de l’organisme §

I – RAPPEL PHYSIOLOGIQUE Ø Métabolisme du glucose § Au niveau de l’organisme § Au niveau intracellulaire Ø L’insuline § Insulino-sécrétion § Mécanisme d’action

METABOLISME DU GLUCOSE DANS L’ORGANISME – I Ø Glucose = substrat énergétique primordial Ø

METABOLISME DU GLUCOSE DANS L’ORGANISME – I Ø Glucose = substrat énergétique primordial Ø Sa « consommation » (par les tissus) doit être équilibrée par sa « production » (PHG, production hépatique de glucose)

METABOLISME DU GLUCOSE DANS L’ORGANISME – II Ø En période absorptive (post-prandiale), le foie

METABOLISME DU GLUCOSE DANS L’ORGANISME – II Ø En période absorptive (post-prandiale), le foie filtre l’arrivée du glucose intestinal en mettant en réserve le « surplus » § § En glycogène hépatique (glycogenosynthèse stimulée par l’insuline). En glycérol (glycolyse) qui, avec les AGL alimentaires, constituera des triglycérides (sur place : hépatique et à distance : adipocytaire).

METABOLISME du GLUCOSE dans L’ORGANISME – III Ø En période basale, loin des repas

METABOLISME du GLUCOSE dans L’ORGANISME – III Ø En période basale, loin des repas (à jeun) Il n’y a plus de glucose issu de l’intestin. Le foie restitue (produit) du glucose § Par glycogenolyse (débobinage du stock de glycogène hépatique) § Par néoglycogénèse : fabrication par le foie de glucose à partir de substrats non glucidiques : acides aminés, glycérol, lactates.

METABOLISME du GLUCOSE

METABOLISME du GLUCOSE

TRANSPORT du GLUCOSE Ø Transport libre extra-cellulaire Ø Transport intra-cellulaire § Passif (foie ++)

TRANSPORT du GLUCOSE Ø Transport libre extra-cellulaire Ø Transport intra-cellulaire § Passif (foie ++) selon gradient § Actif sous dépendance des GLUT (Glucose Transporter)

Les GLUT

Les GLUT

STIMULATION des GLUT par l’insuline

STIMULATION des GLUT par l’insuline

METABOLISME INTRACELLULAIRE du GLUCOSE -I Ø Pénétration intracellulaire via GLUT Ø Étape limitante :

METABOLISME INTRACELLULAIRE du GLUCOSE -I Ø Pénétration intracellulaire via GLUT Ø Étape limitante : transformation du glucose (non utilisable) en glucose-6 P, métabolisable (hexokinase, glucokinase)

METABOLISME INTRA-CELLULAIRE du GLUCOSE - II Ø A partir du G-6 P § Glycogénosynthèse

METABOLISME INTRA-CELLULAIRE du GLUCOSE - II Ø A partir du G-6 P § Glycogénosynthèse (stockage) § Glycolyse aérobie : voie oxydative productrice d’énergie intracellulaire (ATP) via glycérol, pyruvate, acelylco A. § Glycolyse anaérobie : voie non oxydative produisant lactate, via pyruvate § Dans certains tissus, voie accessoire dite des pentoses-phosphate aboutissant au sorbitol

L’INSULINE Ø Rappel : biosynthèse Ø Mécanisme de l’insulinosécrétion Ø Mode d’action cellulaire de

L’INSULINE Ø Rappel : biosynthèse Ø Mécanisme de l’insulinosécrétion Ø Mode d’action cellulaire de l’insuline

INSULINE : STRUCTURE Ø Insuline = polypeptide de 51 résidus amino-acyls (p. M =

INSULINE : STRUCTURE Ø Insuline = polypeptide de 51 résidus amino-acyls (p. M = 5700), constitué de deux chaines A et B reliées par deux ponts disulfures

INSULINE BIOSYNTHESE (DEMIE VIE PLASMATIQUE : 20 -30’)

INSULINE BIOSYNTHESE (DEMIE VIE PLASMATIQUE : 20 -30’)

MECANISMES DE L’INSULINOSECRETION

MECANISMES DE L’INSULINOSECRETION

INSULINE : MODE D’ACTION Via un récepteur membranaire spécifique

INSULINE : MODE D’ACTION Via un récepteur membranaire spécifique

INSULINE : MODE D’ACTION Signalisation intracellulaire

INSULINE : MODE D’ACTION Signalisation intracellulaire

II – DIABETE de type 1 Définition mécanistique Destruction sélective des cellules B des

II – DIABETE de type 1 Définition mécanistique Destruction sélective des cellules B des îlots (endocrines de Langerhans) pancréatiques, par une réaction autoimmune, habituellement lente et progressive Le diabète est découvert en règle quand près de 90 % des cellules B sont détruites.

DIABETE de TYPE 1 ARGUMENTS POUR L’AUTO-IMMUNITE Modèles expérimentaux animaux Epidémiologie : association à

DIABETE de TYPE 1 ARGUMENTS POUR L’AUTO-IMMUNITE Modèles expérimentaux animaux Epidémiologie : association à des M. A. I. Aspect Anapath : insulite Auto-anticorps Lymphocytes T auto-réactifs Terrain : éléments génétiques Rôle de l’environnement : facteurs déclenchants ? Implications thérapeutiques

DT 1 : AUTO-IMMUNITE - 1 I – Modèles expérimentaux Spontanés : Induits :

DT 1 : AUTO-IMMUNITE - 1 I – Modèles expérimentaux Spontanés : Induits : souris NOD STZ, Alloxane, transgénique II – Association à M. A. I. TAI, m. coeliaque, vitiligo (++) Biermer, PR…. III – Insulite Infiltrat mononuclée dans l’îlot

DT 1 : AUTO-IMMUNITE - 2 IV – Les auto-anticorps Ils précèdent la survenue

DT 1 : AUTO-IMMUNITE - 2 IV – Les auto-anticorps Ils précèdent la survenue du diabète ICA ; Anti-GAD, Anti IA 2, Anti-insuline Témoins plus que responsables Dosables, marqueurs de risque de DT 1 VI – Lymphocytes « activés » auto-réactifs, cytotoxiques Dans conditions particulières, possibilité de transmission de la maladie (modèles animaux)

DT 1 : AUTO-IMMUNITE et GENETIQUE Epidémio-génétique DT 1 : 10 % cas familiaux

DT 1 : AUTO-IMMUNITE et GENETIQUE Epidémio-génétique DT 1 : 10 % cas familiaux Jumeaux monozygotes : 30 % concordance « Gênes de susceptibilité » 20 loci dont un variant s’associe au DT 1. Le plus fort est dans la région HLA (locus IDDM – 1) (95 % des DT 1 sont DR 3 ou DR 4)

DT 1 : FACTEURS D’ENVIRONNEMENT Histoire naturelle Conflit immunologique = phase silencieuse (pré diabète

DT 1 : FACTEURS D’ENVIRONNEMENT Histoire naturelle Conflit immunologique = phase silencieuse (pré diabète de type 1) Le diabète survient après 90 % de destruction des cellules B des îlots Facteurs d’environnement Qui déclenche (chez un sujet pré-disposé) la réaction auto-immune ? virus, mycobactéries ? toxiques, polluants ? nutrition (allaitement au lait de vache) climat (gradient Nord Sud)

IMPACT THERAPEUTIQUE Ø Traitement immuno-modulateurs § § § Vise à bloquer la réaction auto-immune

IMPACT THERAPEUTIQUE Ø Traitement immuno-modulateurs § § § Vise à bloquer la réaction auto-immune avant qu’elle n’ait abouti à son terme Requiert un dépistage du pré-diabète T 1 Diverses tentatives (depuis 20 ans) non encore fructueuses Ø Éviction des facteurs d’environnement § § Éliminer les déclencheurs (mais inconnus) Exemple de l’allaitement au lait de vache (Finlande)

III – DIABETE de TYPE 2 1 – PHYSIOPATHOLOGIE § Anomalies de l’insulinosécrétion §

III – DIABETE de TYPE 2 1 – PHYSIOPATHOLOGIE § Anomalies de l’insulinosécrétion § Insulino-résistance 2 – ETIOPATHOGENIE § Éléments génétiques § Éléments d’environnement

INSULINO-SECRETION - 1 Rappel physiologique Stimuli-physiologiques § Nutriments : glucose, glycérol, acides aminés §

INSULINO-SECRETION - 1 Rappel physiologique Stimuli-physiologiques § Nutriments : glucose, glycérol, acides aminés § Hormones : surtout GLP 1 et GIP (concept incrétine) § Neuromédiateurs : Acétylcholine

INSULINO-SECRETION – 2 Perturbations dans le DT 2 : Ø Remarque méthodologique : insuliosécrétion

INSULINO-SECRETION – 2 Perturbations dans le DT 2 : Ø Remarque méthodologique : insuliosécrétion à interpréter selon niveau glycémique Ø Abolition de la première phase Ø Abolition de la pulsatilité Ø Désensibilisation spécifique au stimulus glucosé (conservation des stimuli non glucosés) Ø Anomalie qualitative : pourcentage élevé de précurseurs (pré-insuline)

INSULINO-SECRETION - 3 Abolition de la première phase

INSULINO-SECRETION - 3 Abolition de la première phase

INSULINO-SECRETION – 4 Conservation des stimuli non glucosés

INSULINO-SECRETION – 4 Conservation des stimuli non glucosés

INSULINO-RESISTANCE – 1 Concept État de l’organisme dans lequel la réponse biologique pour une

INSULINO-RESISTANCE – 1 Concept État de l’organisme dans lequel la réponse biologique pour une concentration (physiologique) d’insuline est diminuée (moindre que prévue). Dans ce cas, si la cellule B est intacte, elle sécrète plus d’insuline pour compenser (état d’insulinorésistance pure, isolée, indépistable, hormis par dosage d’insuline). Si la cellule B est défectueuse, elle ne compense pas et le diabète apparaît.

INSULINO-RESISTANCE - 2 Sites à l’échelon de l’organisme (DT 2)

INSULINO-RESISTANCE - 2 Sites à l’échelon de l’organisme (DT 2)

INSULINO-RESISTANCE - 3 Sites de mauvaise captation de glucose

INSULINO-RESISTANCE - 3 Sites de mauvaise captation de glucose

INSULINO-RESISTANCE – 4 A L’ECHELON CELLULAIRE Ø Récepteur membranaire de l’insuline Ø Signalisation intracellulaire

INSULINO-RESISTANCE – 4 A L’ECHELON CELLULAIRE Ø Récepteur membranaire de l’insuline Ø Signalisation intracellulaire Ø Effecteur (GLUT)

INSULINO-RESISTANCE - 5 Au niveau du récepteur de l’insuline

INSULINO-RESISTANCE - 5 Au niveau du récepteur de l’insuline

INSULINO-RESISTANCE - 6 Au niveau de l’effecteur (GLUT)

INSULINO-RESISTANCE - 6 Au niveau de l’effecteur (GLUT)

Au total : Ø Insulino-résistance progressivement non compensée par (déficit de) l’insulinosécrétion. Ø Facteurs

Au total : Ø Insulino-résistance progressivement non compensée par (déficit de) l’insulinosécrétion. Ø Facteurs d’amplification (d’accélération du processus) § glucotoxicité § lipotoxicité

GLUCOTOXICITE

GLUCOTOXICITE

LIPOTOXICITE

LIPOTOXICITE

ETIOPATHOGENIE – 1 Ø Éléments génétiques Anomalies de structures rares § exemples diabètes monogéniques

ETIOPATHOGENIE – 1 Ø Éléments génétiques Anomalies de structures rares § exemples diabètes monogéniques (MODY) Anomalies fonctionnelles probables § multigéniques § soupçonnées, non prouvées (Rappel : maladie familiale)

ETHIOPATHOGENIE – 2 Ø Éléments d’environnements Le surpoids, surtout dans la répartition abdominale §

ETHIOPATHOGENIE – 2 Ø Éléments d’environnements Le surpoids, surtout dans la répartition abdominale § infiltre les viscères (altère leur réponse ? ) § facteur de lipotoxicité La sédentarité § diminue la consommation glucosée § diminue la sensibilité à l’insuline (ex : les myopathies ont des troubles de glycorégulation) Impact thérapeutique § diminution du poids § augmentation de l’activité efficaces dans le le traitement et la prévention

IV – COMPLICATIONS DU DIABETE 1 - MICROANGIOPATHIE § § § Complication spécifique du

IV – COMPLICATIONS DU DIABETE 1 - MICROANGIOPATHIE § § § Complication spécifique du diabète Atteinte des artérioles et capillaires artériolaires Exprimée surtout sur rétine et glomérule 2 - MACROANGIOPATHIE (ne sera pas envisagée dans ce cours) § § Complication non spécifique du diabète Atteinte de grosses artères (athérome) Le diabète en est un facteur favorisant (facteur de risque), comme HTA, HC, tabac Néanmoins, le diabète en est un facteur de gravité ( > HTA, HC, tabac), notamment à cause de microangiopathie associée.

MICROANGIOPATHIE 1 – Relations avec l’équilibre glycémique 2 – Bases moléculaires 3 – Conséquences

MICROANGIOPATHIE 1 – Relations avec l’équilibre glycémique 2 – Bases moléculaires 3 – Conséquences thérapeutiques

RELATIONS AVEC L’EQUILIBRE GLYCEMIQUE 1 – Dans le diabète de type 1 § Modèle

RELATIONS AVEC L’EQUILIBRE GLYCEMIQUE 1 – Dans le diabète de type 1 § Modèle « pur » car peu ou pas d’obésité, HTA § ou HLP associés Un grand essai démonstratif : DCCT (USA, 1993) 2 – Dans le diabète de type 2 § Modèle « impur » car autres facteurs associés § (surtout HTA) Un grand essai démonstratif : UKPDS (UK, 1998)

DCCT (DT 1) : méthodologie

DCCT (DT 1) : méthodologie

DCCT (DT 1) : RESULTATS I – RETINOPATHIE

DCCT (DT 1) : RESULTATS I – RETINOPATHIE

DCCT (DT 1) : RESULTATS II – NEPHROPATHIE

DCCT (DT 1) : RESULTATS II – NEPHROPATHIE

UKPDS (DT 2) : METHODOLOGIE

UKPDS (DT 2) : METHODOLOGIE

UKPDS (DT 2) : RESULTATS

UKPDS (DT 2) : RESULTATS

BASES MOLECULAIRES Comment le glucose en excès (chronique) détériore le système artériolo-capillaire ? 1

BASES MOLECULAIRES Comment le glucose en excès (chronique) détériore le système artériolo-capillaire ? 1 – Altération du contenant (paroi artérielle) § Voie des polyols § Voie de la glycation des protéines qui augmentent le stress oxydatif 2 – Altération du contenu (sang) § Anomalies hémorheologiques

VOIE DES POLYOLS

VOIE DES POLYOLS

CONSEQUENCES DE LA VOIE DES POLYOLS

CONSEQUENCES DE LA VOIE DES POLYOLS

GLYCATION (NON ENZYMATIQUE)

GLYCATION (NON ENZYMATIQUE)

CONSEQUENCES DE LA GLYCATION

CONSEQUENCES DE LA GLYCATION

STRESS OXYDATIF Ø L’élévation de concentration cellulaire d’oxydants (radicaux libres) lèse la cellule et

STRESS OXYDATIF Ø L’élévation de concentration cellulaire d’oxydants (radicaux libres) lèse la cellule et active des voies de signalisation Ø Il existe des mécanismes de défense (chaleur, superoxyde dismutase, antioxydants) Ø Le degré de stress oxydatif dépend de la balance production / élimination

ANOMALIES HEMORHEOLOGIQUES L’hyperglycémie modifie : Les hématies Les plaquettes Les leucocytes (à part, les

ANOMALIES HEMORHEOLOGIQUES L’hyperglycémie modifie : Les hématies Les plaquettes Les leucocytes (à part, les PNN)

ETAPES SECONDAIRES § Dysfonction endothéliale § Hemodynamique, § Hypoxie tissulaire § Réaction « proliférative

ETAPES SECONDAIRES § Dysfonction endothéliale § Hemodynamique, § Hypoxie tissulaire § Réaction « proliférative » à l’hypoxie

IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES 1. Prévention = Bon équilibre glycémique au long cours (pas facile, même

IMPLICATIONS THERAPEUTIQUES 1. Prévention = Bon équilibre glycémique au long cours (pas facile, même de nos jours) 2. A défaut, traiter les facteurs aggravants 3. Futurisme : empêcher les réactions chimiques néfastes en présence d’hyperglycémie chronique § § § IAR Antiglycation Anti-agrégants (déjà depuis des années)