Dziaania niepodane polekowe Adverse Drug Reactions ADR Dr

Działania niepożądane polekowe (Adverse Drug Reactions – ADR) Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Monitorowanie bezpieczeństwa leków � 1962 FDA - system oceny skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków � 1967 WHO - system monitorowania niepożądanych działań leków � 1968 - Komitet ds. Bezpieczeństwa Leków (UK), WHO – Rejestr NDL � 1990 ICH - (International Conference of Harmonization) – międzynarodowy standard raportowania NDL � 1993 EMEA - (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Oceny Leków (w jej strukturze - Komitet Leków Weterynaryjnych) � 2002 - Dostosowanie polskich przepisów farmaceutycznych do wymogów UE

Niepożądane działanie leku Powikłanie polekowe, choroba polekowa DEFINICJA Jest to każde działanie leku, które nie jest zamierzone albo spodziewane i które jest na tyle poważne, że wymaga przerwania stosowania leku lub każde działanie niepożądane leku w okresie badań. Światowa Organizacja Zdrowia WHO z 1973 American Society of Health-System Pharmacist ASHP

Niepożądane działanie leku ü ü ü ü przerwanie stosowania zmiana terapii modyfikowanie dawkowania konieczność dodatkowego leczenia wydłużenie okresu zdrowienia konieczność hospitalizacji komplikacja diagnozy i ujemny wpływ na prognozowanie Ø czasowe lub stałe uszkodzenie Ø inwalidztwo Ø zgon

Zdarzenie niepożądane (Adverse Drug Event, ADE) wszystkie objawy rejestrowane podczas przyjmowania leku przez pacjenta, bez skojarzeń, że to ten lek jest za nie odpowiedzialny Efekt uboczny (AE) - to taki, który doprowadził do śmierci, stanowi zagrożenie życia, powoduje uszczerbek na zdrowiu lub wymaga hospitalizacji albo ją przedłuża. Wady wrodzone lub wystąpienie nowotworów złośliwych. Niespodziewane działanie niepożądane - niepożądana reakcja, która nie została wymieniona w charakterystyce produktu leczniczego

Czynniki predysponujące Ø błędy leczenia Ø terapia wielolekowa Ø wiek: noworodki, małe dzieci, osoby w wieku podeszłym i starczym Ø różnice farmakokinetyczne Ø różnice genetyczne Ø czynniki farmaceutyczne (postać leku, substancje pomocnicze)

Typ A działań niepożądanych polekowych wg Rawlinsa (drug action) �farmakologicznie przewidywalne �zależne od dawki �wysoka zapadalność (70 -80%) �zwykle niska umieralność �związek z ciążą, podeszłym wiekiem i chorobami współistniejącymi �zwykle są przewidywalne na podstawie rezultatów badań fazy II i III np. krwawienie po doustnych antykoagulantach Indywidualizacja dawkowania

Typ A działań niepożądanych polekowych wg Rawlinsa (drug action) Przyczyny: - chory otrzymuje więcej leku niż zwykle jest to potrzebne - chory otrzymuje dawkę leku nie odbiegającą od przeciętnej, ale charakterystyka farmakokinetyczna powoduje, że dawka ta jest dla tego pacjenta zbyt duża (zwolniona biotransformacja, upośledzone wydalanie, podwyższona biodostępność) - podana dawka powoduje wytworzenie prawidłowych stężeń leku, ale chory ma podwyższoną wrażliwość na lek (rzadko)

Typ B działań niepożądanych polekowych wg Rawlinsa (patient reaction) �niespodziewane �często paradoksalne �często udokumentowane genetyką �wszystkie reakcje alergiczne �rzadko zależne od dawki �niska zapadalność �wysoka umieralność �rozpoznawane w fazie IV �około 20% wszystkich reakcji niepożądanych np. zespół Stevesna-Johnsona po sulfonamidach Przerwanie podawania leku

Typ C działań niepożądanych polekowych wg Rawlinsa (not true drug reactions) § występuje z większą częstością u osób leczonych danym produktem, ale dla konkretnego pacjenta trudno wykazać, czy to farmakoterapia była przyczyną wystąpienia reakcji np. choroba zakrzepowa u kobiet po doustnych środkach antykoncepcyjnych

Typ D działań niepożądanych polekowych wg Rawlinsa (delayed actions) § u osób stosujących długo dany produkt leczniczy lub nawet po zakończeniu terapii np. rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego po antybiotykoterapii lub działanie teratogenne talidomidu, izotretioniny

Typ E działań niepożądanych polekowych wg Rawlinsa (end of use) § po nagłym odstawieniu leku § zaostrzenie choroby, następujące po zaniechaniu terapii np. zwiększenie poziomu gastryny prowadzące do wyrzutu kwasu solnego w żołądku po odstawieniu antagonistów receptorów H 2 w żołądku Powolne odstawienie leku powoli, stopniowo zmniejszając dawkę

Typ F działań niepożądanych polekowych wg Rawlinsa (failure of therapy) § brak skuteczności terapii

Ciężka reakcja niepożądana �zgon pacjenta �zagrożenie życia �konieczność hospitalizacji lub jej przedłużenie �trwały lub znaczny uszczerbek na zdrowiu �wady rozwojowe płodu �inne, które lekarz według swojego stanu wiedzy uzna za ciężkie Konieczność zgłaszania w ciągu 15 dni kalendarzowych!!!

Poważne niepożądane działanie leku (SADR) reakcja ciężka reakcja poważna

Niepożądane działania leków, które muszą być zgłaszane Ø wszystkie działania niepożądane leków, które zagrażają życiu lub powodują poważne i trwałe uszkodzenia ciała Ø będące wynikiem rozszerzenia farmakologicznego stosowanego leku Ø działania zależne od dawki, powodujące poważne zagrożenie zdrowia lub życia pacjenta Ø idiosynkrazje Ø reakcje będące wynikiem interakcji leków Ø reakcje nadwrażliwości (hipotensja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy) Ø niespodziewane działanie niepożądane nieopisywane wcześniej w piśmiennictwie Ø reakcje obniżonej tolerancji na lek (obniżenie progu farmakologicznego stosowanego leku) Ø każde działanie niepożądane leku będącego w którejkolwiek z faz badań klinicznych Ø reakcje anafilaktyczne

Rejestr działań niepożądanych �Światowy System Monitorowania Działań Niepożądanych (Szwecja, Uppsala) �Polska współpracuje od 1972 roku �Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych w Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w Warszawie �Regionalne Ośrodki Monitorowania Działań Niepożądanych we Wrocławiu, Poznaniu, Krakowie i Warszawie

Zgłaszanie działań niepożądanych �Zgłoszenia spontaniczne od przedstawicieli zawodów medycznych �Okresowe raporty firm farmaceutycznych dotyczące bezpieczeństwa produktu leczniczego

Zgłaszanie spontaniczne działań niepożądanych • • • lekarze lekarz dentysta magistrzy farmacji lekarze weterynarii pielęgniarki i położne Obowiązkowe zgłaszanie działań niepożądanych produktów leczniczych !!! artykuł 45 a Ustawy z dn. 5. 12. 1996 r. – O zawodzie lekarza; Dz. U. Nr 21 z dn. 13. 03. 2002 r. USTAWA z dnia 28 kwietnia 2011 r. o zmianie ustawy o zawodach lekarza i lekarza dentysty (Dz. U. z dnia 2 czerwca 2011 r. )

Zgłaszanie spontaniczne działań niepożądanych �do podmiotu, który uzyskał pozwolenie na obrót danym preparatem (droga zalecana) �do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych) �do Regionalnych Ośrodków Monitorowania Działań Niepożądanych

Okresowe raporty dotyczące bezpieczeństwa (PSUR – Periodic Safety Update Report) �Przez pierwsze 2 lata – co 6 miesięcy �Przez następne 3 lata – co 12 miesięcy �Następnie co 5 lat przy odnowieniu rejestracji

Formularze zgłoszeń ADR �Załącznik nr 1 do rozporządzenia Ministra Zdrowia – tzw. „żółta karta” �Załącznik nr 2 do rozporządzenia Ministra Zdrowia – FORMULARZ CIMOS (CIMOS – Council for International Organizations of Medical Sciences) Informacje na stronie internetowej: www. urpl. gov. pl Formularze można wysyłać faksem, pocztą lub drogą elektroniczna

Jeśli masz wątpliwości czy zgłosić przypadek – zgłoś!

Alergie polekowe w stomatologii oraz ich farmakoterapia Dr n. med. Marcin Kosmalski Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi

DEFINICJA Szkodliwe i niezamierzone działanie substancji leczniczej, występujące podczas stosowania dawek zalecanych u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych, leczenia chorób lub w celu modyfikacji czynności fizjologicznych wg Światowej Organizacji Zdrowia

Czynniki sprzyjające powstaniu alergii polekowej budowa chemiczna i masa cząsteczkowa długotrwałe stosowanie dużych dawek leków częste powtarzanie cykli leczniczych pozajelitowa i miejscowa droga podania leku wiek dorosły płeć uwarunkowania genetyczne stany patologiczne

Leki wyzwalające uczulenie Leki reagujące krzyżowo penicylina cefalosporyny, ampicylina, karbenicylina, amoksycylina i inne penicyliny półsynteyczne sulfonamidy furosemid, acetazolamid, disulfiram, pochodne sulfonylomocznika, tiazydowe leki moczopędne, środki znieczulające miejscowo z grupą paminofenylową kwas acetylosalicylowy NLPZ-y prokaina benzokaina, tetrakaina, prokainamid

Kryteria rozpoznawania odczynu alergicznego obserwowane objawy reakcji polekowej odpowiadają manifestacji immunologicznej czas wystąpienia objawów po przyjęciu leku odpowiada określonemu typowi reakcji nadwrażliwości lek z danej grupy, o określonej strukturze chemicznej, wywołuje reakcje immunologiczne odczyn uczuleniowy występuje u niewielkiego odsetka osób poddanych terapii tym samym lekiem chory wcześniej stosował dany lek nasilenie objawów jest nieproporcjonalne do zastosowanej dawki objawy nie są podobne do farmakologicznego działania leku istnieje skłonność osobnicza i dziedziczna do uczuleń nie stwierdza się innej przyczyny obserwowanych objawów wyniki prób na uczulenie najczęściej potwierdzają reakcję alergiczną na lek

Niepożądane działania leków w obrębie jamy ustnej ü Ostre zespoły polekowe ( obrzęk Quinckego, rumień wysiękowy wielopostaciowy) ü Przewlekłe zespoły polekowe (wykwity grudkowe, rumienie, pęcherzyki, nadżerki i owrzodzenia różnej wielkości bez lub z objawami typu ogólnego) Niezależnie od drogi podania leku

REAKCJA TYPU I ü reakcja natychmiastowa (kilkadziesiąt minut od podania leku) ü nie występuje w trakcie długotrwałej terapii ü reakcja między antygenem (lekiem) a przeciwciałem klasy Ig. E (na powierzchni komórki tucznej) 1. 2. 3. 4. Wstrząs anafilaktyczny Obrzęk naczynioruchowy Choroby atopowe (dychawica oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa) Inne objawy uczulenia (pokrzywka, wymioty, biegunka, bóle brzucha, miejscowa postać odczynu alergicznego)

Wstrząs anafilaktyczny CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE: antybiotyki (zwłaszcza penicyliny, cefalosporyny, sulfonamidy) surowice obcogatunkowe, streptokinaza, asparaginaza, dekstrany, szczepionki hormony (korytkotropina, insulina, kalcytonina, hormon antydiuretyczny) witaminy B 1, B 12, kwas foliowy cisplatyna, karboplatyna, doksorubicyna, cytarabina, difenhydramina, heparyna, prokaina, chloroprokaina, tetrakaina, benzokaina, lidokaina, tubokuraryna, pankuronium, suksametonium, atrakurium galamina, radiologiczne środki cieniujące, lateks, dwutlenek etylu

Wstrząs anafilaktyczny POSTĘPWANIE: ü chory w pozycji leżącej ü zabezpieczenie drożność dróg oddechowych ü natychmiast s. c lub i. m epinefryna 1: 1000 (0, 1% roztwór). Dawka - dorośli 0, 20, 5 mg, dzieci 0, 01 mg/kg m. c, powtarzać co 10 -15 min do maksymalnej dawki 1, 0 mg, aż do ustąpienia objawów klinicznych wstrząsu ü dostęp do żyły ü wziewny β 2 -adrenomimetyk (salbutamol) ü lek przeciwhistaminowy (klemastyna 1 -2 mg dorośli, 25 ug/kg m. c. dzieci lub prometazyna 25 -50 mg dorośli, 1 mg/kg m. c. dzieci) ü dożylnie półbursztynian hydrocortizonu 200 mg lub prednizolon 20 mg (prewencja późnej fazy reakcji anafilaktycznej)

Obrzęk naczynioruchowy Miejscowa postać odczynu anafilaktycznego lub pokrzywka o głębszym umiejscowieniu Stan zagrożenia życia CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE: penicylina, inne antybiotyki β-laktamowe, sulfonamidy, pochodne pirazolonu, białka obcogatunkowe, leteks POSTĘPOWANIE: ü zaprzestanie podawania leku ü doustne leki przeciwhistaminowe ü sporadycznie kortykosteroidy

REAKCJA TYPU II ü reakcje cytotoksyczne i cytolityczne ü wytwarzanie przeciwciał skierowanych przeciw elementom błon komórkowych ü swoiste przeciwciała skierowane przeciwko kompleksowi krwinka-lek, dopełniacz 1. 2. 3. 4. Niedokrwistość hemolityczna Granulocytopenie Trombocytopenie Pancytopenie

REAKCJA TYPU III ü reakcje późne ü kompleksy immunologiczne złożone z leków-antygenów i przeciwciał Ig. G, Ig. M odkładające się w ścianach drobnych naczyń krwionośnych ü objawy zapalenia naczyń (wykwity pokrzywkowe, zapalenie kłębuszków nerkowych, stawów, tęczówki i ciała rzęskoweg CHOROBA POSUROWICZA charakter wielonarządowy objawy czynniki wywołujące surowice obcogatunkowe, antybiotyki β-laktamowe, cyprofloksacyna, streptomycyna, sulfonamidy, pochodne tiouracylu, hydralazyna, fenylbutazon, tiopental

REAKCJA TYPU III Postępowanie 1. Zaprzestanie podawania leku 2. Terapia objawowa a. b. c. d. Leki przeciwhistaminowe (antazolina, difenhydramina, hydroksyzyna) – swędzące zmiany skórne (też leki blokujące receptory histaminowe H 2. Epinefryna 1: 1000 0, 001 mg/kg mc. s. c co 30 min gdy obrzęk twarzy i języka Niesteroidowe leki przeciwzapalne – zapalenia stawów Glikokorytykosteroidy – tylko ciężkie postacie choroby, powikłane niewydolnością nerek i zaburzeniami czynności OUN

ü ü REAKCJA TYPU IV 24 -48 godzin po kontakcie z antygenem Komórkowa reakcja immunologiczna zależna od limfocytów T Różny przebieg – od łagodnych wysypek do śmiertelnego złuszczana skóry Zaprzestanie kontaktu z alergenem, leki przeciwhistaminowe Kontaktowe zapalenie skóry Ø Grudka, pęcherzyk, świąd Ø Czynniki wywołujące – leki stosowane miejscowo (maści, krople) – penicylina, neomycyna, gentamycyna, kanamycyna, amikacyna, tetracyklina, pochodne fenotiazyny, glikokortykosteroidy, tromantadyna, podłoża i środki konserwujące: lanolina, euceryna, nadtlenek benzoilu, rumianek Ø Czynniki wywołujące – związki akrylowe oraz ich aktywatory i inhibitory, złożone żywice dentystyczne (zawierające grupę epoksydową), lateks, eugenol, kalafonia, miejscowe anestetyki zawierające grupę estrową (benzokaina, tetrakaina, prokaina), grupę amidową (lidokaina, mepiwakaina, prylokaina, bupiwakaina), metale miedź (amalgamat), nikiel (protezy dentystyczne), pallad, złoto, kobalt, środki odkażające (aldehyd glutarowy )

ALERGICZNE POLEKOWE USZKODZENIE WĄTROBY Po kliku tygodniach od rozpoczęcia terapii, a po ponownym stosowaniu leku objawy pojawiają się szybko Czynniki wywołujące: chlorpromazyna, halotan, enfluran, paracetamol (w dużych dawkach), sulfonamidy, allopurynol, związki złota, hydrazyd kwasu nikotynowego, metyldopa, tiouracyl Postępowanie: wyeliminowanie leku, wyrównanie gospodarki wodnoelektrolitowej, ograniczenie białka w diecie, lektuloza, głębokie wlewy przeczyszczające, kontrola glikemii ALERGICZNA POLEKOWA NEFROPATIA śródmiąższowe zapalenie nerek Czynniki wywołujące: duże dawki penicylin, metycylina, sulfonamidy, fenylbutazon, paracetamol, radiologiczne środki cieniujące, sole złota, penicylamina, allopurynol Postępowanie: wyeliminowanie leku, w ciężkich przypadkach glikokortykosteroidy, dializoterapia, leczenie objawowe

Reakcje fototoksyczne Lek i dodatkowa duża dawka promieniowania UV Zależna od dawki zastosowanego leku Czynniki wywołujące: tetracykliny, fluorochinolony, sulfonamidy, gryzeofulwina, pochodne fenotiazyny, furosemid, NLPZ, amiodaron, fluorouracyl Reakcje fotoalergiczne Po 24 godzinach od powtórnego podania leku i narażenia na promieniowanie UV Skóra naświetlona i nienaświetlona Nie zależna od dawki zastosowanego leku Czynniki wywołujące: sulfonamidy, tetracykliny, pochodne sulfonylomocznika, amiodaron, leki tiazydowe, NLPZ, pochodne fenotiazyny, gryzeofulwina, środki przeciwbakteryjne, dodoawane do mydeł, heksachlorofen Postępowanie: unikanie w czasie terapii ekspozycji na słońce, leki przeciwhistaminowe

Płucne reakcje nadwrażliwości na leki Astma oskrzelowa, śródmiąższowe zapalenie płuc, przewlekłe zwłóknienie płuc, obrzęk płuc Czynniki wywołujące: izoprenalina, sulfonamidy, penicyliny, streptokinaza, NLPZ, leki miejscowo znieczulające, nitrofurantoina, witaminy B i K, sole złota, pochodne hydantoiny, tiouracyl, bleomycyna, busulfan, cyklofosfamid Postępowanie: wyeliminowanie leku, glikokortykosteroidy Gorączka polekowa Pojawia się między 8 a 21 dniem od rozpoczęcia terapii Ustępuje po 72 -96 godzinach od zaprzestania podawania leku Czynniki wywołujące: penicyliny, cefalosporyny, chloramfenikol, erytromycyna, streptomycyna, sulfonamidy, nitrofurantoina, amfotrycyna B, allopurinol, barbiturany, chinidyna, fenytoina, metyldopa, kaptopryl, enalapryl Postępowanie: wyeliminowanie leku, leki przeciwhistaminowe, w ciężkich przypadkach glikokortykosteroidy,

Układowy toczeń rumieniowaty tworzenie i odkładanie się kompleksów immunologicznych w narządach wewnętrznych i skórze U chorych poddawanych długotrwałej terapii dożylnymi dawkami leków Czynniki wywołujące: hydralazyn, metyldopa, prokainamid, pochodne hydantoiny, chlorpromazyna, fenylbutazon, sole złota, izoniazyd, gryzeofulwina, cyklofosfamid Postępowanie: odstawienie leku, terapia objawowa

Reakcje pseudoalergiczne/anafilaktoidalne Bezpośrednie uwalnianie z komórek tucznych mediatorów reakcji uczuleniowej, aktywacja dopełniacza, uruchamianie łańcucha reakcji szlaku przemian kwasu arachidonowego Nie przebiegają z udziałem immunoglobiny Ig. E CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE radiologiczne środki cieniujące, środki znieczulające, kwas acetylosalicylowy, polimyksyna B, tiopental, tubokuraryna, opioidy, dekstran, protamina, kaptopryl, enelapryl, immunoglobuliny, kompleksy heparynowo-protaminowe, związki fluoro-węglowe, siarczany, kremofor, polichlorek winylu, alkohol poliwinylowy, polikarbonat, akryl, polipropylen, polinitryloakryl, poliuretan, silikon Pokrzywki pseudoalergiczne – mannitol, jonowe środki cieniujące, opioidy, polimyksyna B, NLPZ Zespół czerwonego człowieka po wanakomycynie

IDIOSYNKRAZJA Wynik zwiększonej wrażliwości osobniczej na lek (brak związku z farmakologicznym mechanizmem działania, uwarunkowana genetycznie) ostre zatrucie po podaniu dawek leczniczych lub subterapeutycznych ustępuje po odstawieniu leku mała części populacji po pierwszej lub kolejnej dawce leku stan przejściowy lub trwały rolę odgrywają czynniki osobnicze (wiek, płeć, choroby dziedziczne, niewydolność narządów) § Przykład: pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, napady astmy oskrzelowej, wstrząs a nawet zgon po podaniu kwasu acetylosalicylowego (hamowanie cyklooksygenazy) § § §

Metody zapobiegania reakcjom alergicznym wywołanym przez leki � dokładnie zebrany wywiad (wykrycie osobniczych czynników ryzyka) � wykonanie prób na uczulenie (testy skórne naskórkowe, potarcia, skaryfikacyjne i śródskórne oraz testy prowokacyjne � w razie uzyskania dodatniego wyniku próby na uczulenie zastosowanie leku zastępczego lub przeprowadzenie odczulania � unikanie leków wywołujących reakcje krzyżowe � unikanie polipragmazji i zbytecznego przedłużania terapii � obserwacja chorego w trakcie terapii � droga doustna podania leku � informacja o uczuleniu na lek przy pacjencie � znajomość właściwości farmakologicznych i niepożądanych działań stosowanych leków

POLEKOWE OBJAWY NIEPOŻĄDANE W OBRĘBIE JAMY USTNEJ Reakcje niepożądane, niezamierzone, spodziewane i niespodziewane Reakcje toksyczne Reakcje wywołane zaburzeniami metabolicznymi organizmu Reakcje wywołane uczuleniem Idiosynkrazję Reakcje wywołane działaniem światła Działania karcynogenne Działania teratogenne i embriotoksyczne Reakcje wywołane wystąpieniem uzależnienia od leków

SUCHOŚĆ W JAMIE USTNEJ Leki o działaniu cholinolitycznym atropina, homatropina, skopolamina, ipratropium, biperiden, pridinol Leki pobudzające układ współczulny efedryna, fenoterol, salbutamol, salmeterol Leki o działaniu moczopędnym chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne amitryptylina, imipramina, opipramol Leki przeciwhistaminowe klemastyna, ketotifen, prometazyna, azalastyna, loratadyna Inhibitory konwertazy angiotensyny enalapryl, kaptopryl, lizynopryl, perindopryl Leki anksjolityczne diazepam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, klonazepam Leki neuroleptyczne chlorpromazyna, flufenazyna, haloperidol, fluspirylen, flupentiksol, klopentiksol

OBRZĘK I BÓL ŚLINIANEK Aminy katecholowe stosowane wziewnie Antagoniści receptorów histaminowych H 2 cymetydyna, famotydyna, ranitydyna Leki hipotensyjne klonidyna, metyldopa Antagoniści kanału wapniowego nifedypina Chemioterapeutyki sulfonamidy, nitrofurantoina Leki pobudzające receptory β-adrenergiczne rytodryna Niesteroidowe leki przeciwzapalne naproksen

OWRZODZENIA W JAMIE USTNEJ Inhibitory konwertazy angiotensyny kaptopryl, enalapryl Niesteroidowe leki przeciwzapalne aspiryna, ibuprofen, indometacyna, naproksen Leki hipolipemiczne atorwastatyna Leki cytostatyczne i immunosupresyjne bleomucuna, chlorambucyl, cisplatyna Leki przeciwpadaczkowe klonazepam, lamotrygina, fenytoina Leki przeciwwirusowe gancyklowir, ritonawir, zydowudyna Leki przeciwbakteryjne erytromycyna, streptomycyna, sulfonamidy, tetracykliny, metronidazol Leki psychotropowe chlorpromazyna, fluoksetyna, imipramina, olanzapina, wenlafaksyna

Przerostowe zapalenie dziąseł fenytoina, kotrimoksazol, cyklosporyna, etosuksymid, ketokonazol, lamotrygina, sole litu, sertralina, walproinian sodu, topiramat, wigabatryna Wykwity liszaja preparaty złota, chlorpropamid, chlorochina, metyldopa, streptomycyna, tetracykliny, tolbutamid Przebarwienia preparaty bizmutu, sole złota, chlorochina, pochodne fenotiazyny, doksorubicyna