DTG 3 TC vs DTG TDFFTC GEMINI Estudios

DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC § GEMINI

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea § Diseño S 96 Randomización * 1: 1 Doble ciego HIV+ ≥ 18 años Naïve de tratamiento CV 1 000 -500 000 c/m. L No coinfección con HBV Sin mutaciones mayores de resistencia N = 716 N = 717 DTG + 3 TC DTG + TDF/FTC * Randomización estratificada por CV (≤ o > 100 000 c/m. L) y CD 4 (≤ o > 200/mm 3) § Endpoint primario – 2 estudios paralelos (GEMINI-1 y GEMINI-2), cada uno con un número combinado de 710 -720 pacientes y endpoint similar – Proporción de pacientes con CV < 50 c/m. L a S 48, análisis ITT-E, algoritmo snapshot ; no inferioridad si el margen inferior de IC 97, 5% de una cola para la diferencia = - 10%, poder: 90% GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Características basales DTG + 3 TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 Mediana edad, años 32 33 Mujeres, % 16 14 Carga viral, log 10 c/m. L, media ≤ 100 000 c/m. L, % > 100 000 c/m. L, % 4. 42 80 20 4. 45 79 21 CD 4/mm 3, media < 200, % ≥ 200, % 462 9 91 461 8 92 5 7 Co- infección con HCV, % GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155

74 Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Carga viral < 50 c/m. L por visita, ITT-E snapshot DTG + 3 TC (N = 716) % 90 87 89 100 72 80 60 85 70 89 88 93. 3 91 93 93 DTG + TDF/FTC (N = 717) 91 91. 5 90 89 86 87 Diferencia ajustada : - 0. 7% (IC 95%: - 4. 3 ; 2. 9) 40 89, 5 88 89 86 Diferencia ajustada : - 3. 4% (IC 95%: - 6. 7 ; 0. 0007) 20 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Semana • Media ajustada de incremento de CD 4 entre el basal y S 48 – DTG + 3 TC: + 224/mm 3 – DTG + TDF/FTC: + 218/mm 3 GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155 ; Cahn P, IAS 2019, Abs. WEAB 0404 LB

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Carga viral < 50 c/m. L a S 48, GEMINI 1 & 2 agrupados % 100 Diferencia ajustada (IC 95%) ITT-expuestos, snapshot 91 93 93 94 GEMINI-1 ITT-E ** Por protocolo DTG + 3 TC DTG + TDF/FTC 60 - 1. 7 GEMINI-1 & 2 ITT-E * DTG + 3 TC DTG + TDF/FTC 80 DTG + 3 TC DTG + TDF/FTC - 4. 4 1. 1 - 2. 6 - 6. 7 1. 5 - 0. 7 GEMINI-2 ITT-E ** - 4. 3 2. 9 40 Por Protocolo *** -1. 3 0 N= 716 717 694 693 Éxito virológico 3 2 2 1 Sin respuesta virológica 6 5 5 4 Sin datos virológicos -10 -8 1. 2 -3. 9 20 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 * Ajustado por CV, CD 4, estudio (GEMINI 1 o 2) ** Ajustado por CV y CD 4 ** población ITT-E excepto pacientes con violación del protocolo § Conclusión: no inferioridad de DTG + 3 TC GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea ITT-E, análisis snapshot, % Semana 48 DTG + 3 TC CV < 50 c/m. L CV ≥ 50 c/m. L Sin datos virológicos Discontinuación por EA o muerte Discontinuación por otras razones En estudio pero faltan datos GEMINI Semana 96 DTG + 3 TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 91. 5 93. 3 86. 0 93. 3 2. 8 1. 8 3. 1 2. 0 5. 7 1. 4 4. 0 0. 3 4. 9 1. 8 3. 1 0 10. 9 3. 1 7. 8 0 8. 5 2. 9 5. 3 0. 3 Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155 ; Cahn P, IAS 2019, Abs. WEAB 0404 LB

76 Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea CV < 50 c/m. L a S 96 según CD 4 y CV basal, ITT-E snapshot ITT-E, análisis snapshot DTG + 3 TC % 100 97. 1 96. 5 86. 6 90. 4 DTG + TDF/FTC 83. 6 86. 3 93. 9 95. 3 Discontinuación relacionado con el tratamiento DTG + 3 TC 87. 7 89. 7 DTG + TDF/FTC 96. 8 96. 2 80 87. 3 92. 6 96. 2 68. 3 60 40 20 0 n = 576 564 140 153 ≤ 100 000 > 100 000 Carga viral, c/m. L 653 662 > 200 63 CD 4/mm 3 55 63 55 ≤ 200 * * Razones para falta de respuesta en participantes con CD 4 basal < 200/mm 3 • • GEMINI DTG + 3 TC (N = 20): 2 con CV > 50 c/m. L, 3 fallo virológico confirmado, 1 discontinuaciones por EA relacionado con el tratamiento, 2 discontinuaciones por EA no relacionado con el tratamiento, 3 violaciones de protocolo, 3 pérdidas de seguimiento, 4 retiro del consentimiento, 1 retiro para iniciar tratamiento de hepatitis C, 1 cambio de tratamiento por encarcelamiento DTG + TDF/FTC (N = 7): 1 fallo virológico confirmado, 3 pérdida de seguimiento, 2 retiro de consentimiento, 1 discreción del investigador. (encarcelamiento) Cahn P, Lancet. 2019; 393: 143 -55 ; Cahn P, JAIDS 2019, Dec 10 (Epub ahead of print) ; Van Wyk J, IDWeek 2019, Abs. 2842

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Diferencia, % (IC 95%) Carga viral < 50 c/m. L a S 48 (%) en análisis de subgrupos DTG + 3 TC DTG + TDF/FTC 140 153 92 90 576 564 91 94 > 200 653 49 662 93 93 ≤ 200 63 668 55 ≥ 50 65 80 > 100 000 Carga viral basal, copias/ml ≤ 100 000 Recuento de CD 4+ basal 79 93 89 90 Edad 35 a < 50 231 229 91 94 < 35 420 408 92 93 Mujer 113 98 Hombre 603 619 Sexo DTG + 3 TC 1. 9 -2. 8 -0. 7 -13. 4 -0. 8 -3. 0 -1. 5 88 91 -2. 3 92 94 -1. 7 -0. 4 84 84 Antepasado Africano 99 76 Asiático 71 72 94 94 -0. 1 Blanco 480 497 93 95 -1. 6 Otros 66 72 Raza 0 GEMINI DTG + TDF/FTC 717 N -3. 8 88 92 20 40 60 80 100 -30 -20 -10 0 10 20 30 Orkin C (Abs. P 021). JIAS 2018; 21 , suppl. 8: 31

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Tiempo hasta la supresión viral, CV < 50 c/ml (incidencia acumulativa): población agrupada, ITT-E Todos los participantes Participantes con CV basal > 100 000 c/m. L DTG + 3 TC (N = 716) DTG + TDF/FTC (N = 717) DTG + 3 TC (N = 140) DTG + TDF/FTC (N = 153) 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 0, 2 0 0 0 4 8 12 16 24 36 48 60 Semanas • Mediana de tiempo a la supresión viral: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC = 29. 0 vs 29. 0 días GEMINI 0 4 8 12 16 • Mediana de tiempo a la supresión viral: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC = 57. 0 vs 57. 0 días Eron J. HIV DART and Emerging Viruses 2018; Miami, FL. Oral Presentation #7.

96 Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Resultados a S 48 y S 96 (ITT snapshot) en pacientes con CV basal > 500 000 c/m. L DTG + 3 TC (N = 13 *) Carga viral basal, c/m. L N DTG + TDF/FTC (N = 15 *) S 48 S 96 7 0 1 6 1 1 N S 48 S 96 9 CV < 50 c/m. L CV ≥ 50 c/m. L Sin datos ** 7 1 1 7 0 2 500 000 - 750 000 8 CV < 50 c/m. L CV ≥ 50 c/m. L Sin datos ** 750 000 - 1 000 3 CV < 50 c/m. L Sin datos ** 3 0 2 1 5 CV < 50 c/m. L Sin datos ** 4 1 1 000 - 2 500 000 2 CV < 50 c/m. L Sin datos *** 1 1 1 CV < 50 c/m. L* 1 1 * CD 4 < 200/mm 3 en 3/13 y 5/15 ** Discontinuación por otra razón *** Discontinuación por violación de criterio de selección (CV al screening > 500 000 c/m. L) GEMINI Eron J. HIV DART and Emerging Viruses 2018; Miami, FL. Oral Presentation #7 ; Van Wyk J. IDWeek 2019, Abs. 2842

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Tiempo para CV < 40 c/m. L con target no detectado (Kaplan-Meier ) Carga viral basal < 100 000 c/m. L Todos los participantes 0. 6 77 % 0. 4 (N = 576) (N = 564) 0. 2 73 % 0. 8 79 % 0. 8 DTG + 3 TC (N = 716) DTG + TDF/FTC (N = 717) 1. 0 80 % 1. 0 0 0 4 8 1216 0. 6 1. 0 0. 4 24 36 60 72 Semanas Carga viral basal > 100 000 c/m. L 64 % 0. 8 0. 2 48 52 % 0. 6 0 0. 4 0 4 8 1216 24 36 48 Semanas 60 72 (N = 140) (N = 153) 0. 2 0 0 4 8 1216 GEMINI 24 36 48 60 72 Semanas Underwood M, CROI 2019, Abs. 490

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea § Fallo virológico confirmado – Disminución de la carga viral < 1 log 10 c/m. L respecto al basal, a menos que la carga viral S 12 sea < 200 c/m. L – Carga viral confirmada ≥ 200 c/m. L a S 24 o después – Rebote virológico confirmado (CV ≥ 200 c/m. L) luego de haber tenido una CV < 200 c/m. L – Test de resistencia genotípica y fenotípica en la muestra inicial sospechosa § Número de fallos virológicos – Todos fueron rebotes virológicos DTG + 3 TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 Fallos virológicos a S 48, N (%) 6 (0. 8) 4 (0. 6) Fallos virológicos a S 96, N (%) 11 (1. 5) 7 (1. 0) 0 0 Emergencia de mutaciones de resistencia a INSTI o NRTI GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155 ; Cahn P, IAS 2019, Abs. WEAB 0404 LB

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Eventos adversos DTG + 3 TC N = 716 DTG + TDF/FTC N = 717 7 0. 3 (Linfoma de Burkitt, IAM) 8 0 Eventos adversos relacionados con la droga Grado 2 -5 18 6 24 7 Discontinuación por evento adverso 2 2 Evento adverso en ≥ 5% de los participantes Cefalea Diarrea Nasofaringitis Infección del tracto respiratorio superior Faringitis Dolor de espalda Nauseas Insomnio 10 9 8 8 5 5 4 4 10 11 11 6 4 4 7 6 Eventos adversos serios Muerte GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155

78 Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea § Marcadores renales: media ajustada de cambio a S 48 Suero 15 10 10. 4 Orina DTG + 3 TC (N = 716) DTG + TDF/FTC (N = 717) 13. 5 6. 3 5 % 40 31. 2 30 4. 1 20 0 11. 4 10 2. 9 -5 0 -12. 1 -15 -20 -15. 5 Creatinina (µmol/L) -7. 4 -10 GFR de creatinina, CKD-EPI (m. L/min/1, 73 m 2) GFR de cistatina C, CKD-EPI (m. L/min/1, 73 m 2) p < 0. 001 para todas las comparaciones DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC -20 -7. 7 -13. 1 Proteína/ creatinina (g/mo. L) Proteína ligadora Beta-2 de retinol/ microglobulina/ creatinina (µg/mmo. L) (mg/mmo. L) § Biomarcadores de recambio óseo: media ajustada de cambio a S 48 – Incremento significativamente mayor en la rama DTG + TDF/FTC (fosfatasa alcalina específica, osteocalcina, procolágeno, propeptido 1 -N terminal y colágeno C-telopeptido tipo 1) GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea Cambio promedio ajustado en lípidos en ayunas desde la línea de base, mmol/L (ITT-E) 5 ** ↑ 0. 32 DTG + 3 TC (N = 716) DTG + TDF/FTC (N = 717) ↓ 0. 15 4 ** 3 ↑ 0. 17↓ 0. 14 * p < 0. 05 ** p < 0. 001 2 1 0 Colesterol total ** * ↑ 0. 15 ↑ 0. 02 ↑ 0. 03 ↓ 0. 08 HDL colesterol LDL colesterol Triglicéridos * ↑ 0. 12 ↓ 0. 24 Razón colesterol total/ colesterol HDL § Los valores basales están representados por los colores oscuros, los cambios a S 48 por los colores claros GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155

Estudios GEMINI 1 & 2: DTG + 3 TC vs DTG + TDF/FTC en primera línea § Conclusiones – El régimen de tratamiento con dos drogas (dolutegravir mas lamivudina) tiene alta potencia antiviral con alta barrera a la resistencia y perfil favorable de seguridad y tolerabilidad. • Eficacia no inferior y similar tolerabilidad a 48 semanas • La eficacia no inferior se mantuvo a 96 semanas • Bajas tasas de fallo virológico confirmado a semana 96 y sin desarrollo de resistencia en ninguna de las dos ramas • La seguridad y tolerabilidad fueron comparables entre grupos • Menor riesgo de EA relacionados con la droga con DTG + 3 TC • El cambio en los marcadores renales y óseos favoreció significativamente a la rama DTG + 3 TC • Mejoría en la razón colesterol total: HDL en ambas ramas GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167): 143 -155 ; Cahn P, IAS 2019, Abs. WEAB 0404 LB