DROGAS COLINRGICAS E ANTICOLINRGICAS 1 Aspectos antomofuncionais do

DROGAS COLINÉRGICAS E ANTICOLINÉRGICAS

1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA 2. Histórico 3. Definição 4. Síntese e Liberação da ACh 5. Classificação - Tipo de Receptor - Mecanismo de Ação das Drogas 6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

www. univ. trieste. it/~brain/ Neuro. Biol/SNA. jpg

SNA - Divisão Anatômica SNC SNP Ó R G Ã O C T SNS L S E F E T O R

SNPerif. - Receptores e Neurotransmissores Rec. Musc SNC ACh SNP Rec. Nicot Nor Rec. Adren (a, b) Rec. Musc ACh SNS ACh ACh Rec. Nicot SE Somático ACh Rec. Nicot

HISTÓRICO • Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais • 1900 - Reid Hunt: PA colina • 1906 - Taveau e Hunt: ACh 100. 000 vezes mais ativa na diminuição da PA • 1914 - Dale: receptores colinérgicos

: digilander. iol. it/fungocenter/amanita 1. htm Amanita muscaria : www. monticello. org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum. html Nicotiana tabacum

COLINÉRGICOS ANTICOLINÉRGICOS Drogas que mimetizam os efeitos da ACh Drogas que antagonizam os efeitos da ACh

SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA ACETILCOLINA

colina Transportador de colina Síntese da Acetilcolina Ac. Coa CAT ACh Co. A Transportador Acetilcolina ACh exocitose ACh

---- +++ PA +++ ---- despolarização Ca 2+ Sinapse Colinérgica. Liberação da ACh Ca 2+ ACh (+) exocitose ACh Tecido pós-sináptico

Destino da ACh Acetilcolina ACh exocitose ACh Colina + acetato Rec. Musc. ACh. E Coração TGI Glânds Rec. Musc. ACh Gânglios JNM Rec. Nicot.

RECEPTORES COLINÉRGICOS

SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Ações da Acetilcolina Receptores Muscarínicos M 1 Gq ACh SNC Estômago ACh PLC DAG IP 3 2+ Ca Excitação Secreção HCl

Ações da Acetilcolina Receptores Muscarínicos M 2 M 2 ACh Coração Pré-sinapse Gi AC ACh (-) AMPc Ca 2+ cond. K+ Hiperpolarização Inibição neural Inibição cardíaca

Ações da Acetilcolina Receptores Muscarínicos M 3 Gq PLC ACh Glândulas Músc. Liso Cél. endotelial ACh DAG IP 3 Ca 2+ Secreção Contração Síntese NO

RECEPTOR M 1 TECIDO G NGLIOS AUTÔNOMOS RESPOSTAS DESPOLARIZAÇÃO MECANISMOS MOLECULARES IP 3 /DAG 2+ Ca SNC DESPOLARIZAÇÃO M 2 CORAÇÃO DURAÇÃO DE AÇÃO AMPc VELOCIDADE DE CONDUÇÃO K+ FORÇA CONTRÀTIL M 3 M 4 M 5 MÚSCULO LISO GL NDULAS SECRETORAS CONTRAÇ O SECREÇ O IP 3 /DAG 2+ Ca AMPc K+ IP 3 /DAG 2+ Ca

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS • COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícos - nicotínicos 2) INDIRETOS - anticolinesterásicos • ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos

COLINÉRGICOS DIRETOS

AGONISTAS MUSCARÍNICOS 1) Ésteres de colina: - acetilcolina - metacolina - betanecol - carbacol 2) Alcalóides: - pilocarpina - muscarina

ACETILCOLINA E ÉSTERES DE COLINA

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE ACETILCOLINA O CH 3 C O GRUPO ÉSTER + CH 2 N CH 3 GRUPO AMÔNIO QUATERNÁRIO

Acetilcolina H 3 C O CH 3 C N+ CH 3 O CH 3 Grupo éster Grupo amônio quaternário grupos substituintes hidrólise pela colinesterase afinidade por receptores nicotínicos

CH 3 0 CH 3 C O CH CH 2 + N CH 3 METILCOLINA CH 3 O + NH 2 C O CH 2 CARBACOL N CH 3 O NH 2 C CH 3 O CH CH 2 CH 3 BETANECOL + N CH 3

ALCALÓIDES

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE H 5 C 2 CH O CH C CH 2 C N HC O CH 3 CH N PILOCARPINA CH O H 2 C CH 2 N C OCH 3 ARECOLINA CH 3 HO H 3 C CH 2 CH CH 2 O MUSCARINA CH 3 + N CH 3

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS • VASODILATAÇÃO • EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO • EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO • EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO • AUMENTO DO TONO • AUMENTO DA PERISTALSE • AUMENTO DAS SECREÇÕES • AUMENTO DA PERISTALSE • CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA • AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL

Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento Bradicardia, FC, vasodilatação PA Broncoconstrição, secreções Contração musculatura lisa visceral (intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos Þ Glaucoma Pilocarpina (amina 3ária) Esvaziamento vesical Carbacol, Betanecol

Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos PA Bradicardia Cólicas do TGI secreção glandular

COLINÉRGICOS INDIRETOS

COLINÉRGICOS INDIRETOS Anti-colinesterásicos reversíveis : - edrofônio - carbamatos (fisiostigmina, neostigmina, . . . ) irreversíveis : - organofosforados inseticidas (diflos, ecotiofato, paration, . . . ) gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX, . . . )

ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio 2) Média Duração - Carbamatos IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados (diflos; ecotiopato)

MECANISMO DE HIDRÓLISE DA Ach. E ACh. E Local esterático Local aniônico N Ex. : Acetilcolina N His acetato colina Local esterático HO Ser COOGlu

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS Ex. : fisostigmina (derivado carbamato) Grupo carbamil HO Ser Local esterático COOGlu Local aniônico

MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS Ex. : Diflos (organofosforado) P HO Ser Local esterático fosforilado

Mecanismo de recuperação da ACh. E pela pralidoxima +

Principais Efeitos Anticolinesterásicos Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento FC, força, vasodilatação PA Broncoconstrição, secreções Contração musculatura lisa visceral (intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Principais Efeitos Anticolinesterásicos - SNC Excitação inicial; convulsão; depressão inconsciência - JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia parada respiratória - Gânglios Estimulação bloqueio

Usos Clínicos Anticolinesterásicos Glaucoma fisiostigmina / ecotiofato Anestesia neostigmina (reversão de bloqueador neuromuscular) Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM) edrofônio / neostigmina / piridostigmina Þ Veterinária ectoparasiticidas e antihelmínticos organofosforados

Exemplos de Organofosforados -Tabun; Sarin; Soman; Agente VX “Gases dos Nervos” - DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / Diflos Potente inativador irreversível; Inalação e absorção pela pele ; SNC - Paration Inseticida agrícola Envenenamentos acidentais Absorção pelas mucosas e pele - Malation Inseticida de rápida detoxicação Pulverizações aéreas

Intoxicação por Organofosforados - Causa: Exposição à inseticidas Gases bélicos - Efeitos: bradicardia intensa dificuldades respiratórias salivação micção e diarréia incont. hipotensão sudorese miose Cólicas excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória

Intoxicação por Organofosforados Procedimentos: - Ventilação artificial - Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico - Recuperação da enzima com pralidoxima - Reforço adrenérgico - Anticonvulsivante

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS

HISTÓRICO • Idade Média: Envenenamento • 1831 - Mein: Isolamento da atropina • 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacos • 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar

FONTES Atropa belladonna Hyoscyamus niger Datura stramonium Scopolia carniolica

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS 1) Alcalóides (atropina, escopolamina) 2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio) 3) Antagonistas com estrutura de amina terciária (tropicamida e ciclopentolato) 4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)

ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS Antagonistas muscarínicos : Atropina (Atropa belladonna) Hioscina = escopolamina Pirenzepina aminas 3árias Tropicamida Ciclopentolato Benztropina Ipratrópio amina 4ária

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE CH 3 N O O CH 2 OH C CH CH 3 N ATROPINA O O O CH 2 OH C CH ESCOPOLAMINA

MECANISMO DE AÇÃO ATROPINA

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS • TAQUICARDIA • SONOLÊNCIA • AMNÉSIA • EUFORIA • MIDRÍASE • CICLOPLEGIA • BRONCODILATAÇÃO • INIBIÇÃO DA MOTILIDADE GASTRINTESTINAL • RESSECAMENTO DA BOCA E PELE

Principais Efeitos Antagonistas Muscarínicos Midríase (dilatação das pupilas) Cicloplegia (paralisia da acomodação) Taquicardia Broncodilatação, secreções Relaxamento musculatura lisa visceral (intestino, bexiga), peristaltismo, secreções

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos Dilatação da pupila tropicamida, ciclopentolato Þ Tratamento de bradicardia sinusal atropina Þ Asma ipratrópio Þ Pré anestesia atropina, hioscina

Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos secreção ácida gástrica pirenzepina Relaxamento musculatura lisa hioscina, diciclomina cinetose hioscina Parkinsonismo benztropina

Efeitos colaterais Antagonistas Muscarínicos PIO e ciclopegia Retenção urinária e constipação Taquicardia Inibição das secreções

Intoxicação por Atropa belladona Taquicardia temperatura corporal Boca seca Midríase e visão embaçada Constipação e retenção urinária SNC excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão alucinações e delírio coma Morte por parada respiratória

Tratamento Impedir absorção intestinal Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas) Diazepam (sedação e controle das convulsões) Ventilação artificial Compressas com gelo ou álcool

ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS

Hemicolínio Drogas que interferem (-) com a Síntese e Liberação de Ach Ac. Coa Co. A (-) vesamicol CAT colina ACh ACh (-) Toxina botulínica

Receptor nicotínico (Ach)

Nicotiana tabacum Curandeiros indígenas enaltecer seus poderes Jean Nicot - cura de úlcera na perna Jean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de Médicis Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicot Sobrenome tem duas origens Trinidad Tobagum - terras descobertas por Colombo Tabacum - Instrumento utilizado por nativos para aspirar fumaça

Estimulantes ganglionares § § § § Nicotina Sistema cardiovascular Vasoconstrição, taquicardia e PA SNC estimula CNS (euforia) Estimula vômito Aminoácidos excitatórios (prazer)

Estimulantes ganglionares § § § Nicotina TGI gânglios parassimpáticos motilidade Diarréia ½ vida após inalação 2 hs

Glândulas Olhos simpático Mm ciliar parassimpático Iris parassimpático bexiga TGI parassimpático

Efeitos Bloqueadores Ganglionares OLHOS CORAÇÃO TGI ARTERÍOLAS GLs. SALIVAR SUDORÍPARA BEXIGA ciclopegia midríase taquicardia Motilidade e Secreções Vasodilatação e hipotensão (postural) Xerostomia ANHIDROSE Retenção urinária

Como foi visto, essa é uma parte da Farmacologia muito vasta e de importância fundamental, tanto clinicamente quanto na área da pesquisa, onde estudos muito atuais tem focado seu emprego em doenças como o Alzheimer, dentre outras.