Drogas analgsica e adjuvantes na terapia da dor

Drogas analgésica e adjuvantes na terapia da dor crônica PATRICK STUMP / DOR FISIATRIA GRUPO DE DOR, DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA DO HC FMUSP REABILITAÇÃO, INSTITUTO LAURO DE SOUZA LIMA INSTITUTO DE ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA DO HC FMUSP

Conflito de Interesses De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência de Vigilância Sanitária declaro que: Fui ou sou remunerado por consultoria contratos ou honorários • Boehringer – Ingelheim Corp • Eli Lilly and Company • Pfizer Inc. • Novartis SA. • Cristalia • Orcimed Ltda.

Sensação : processo pelo qual um estímulo externo ou interno provoca uma reação específica, produzindo uma percepção Percepção : A interpretação consciente das sensações Compreensão do significado da sensação Houaiss

Dor fisiológica Estímulo nociceptivo Dor por excesso de nocicepção Lesão inflamatória Fibromialgia SII Cefaléias Lesão nervosa Dor é: “Experiência sensitiva e emocional desagradável associada ou descrita em termos de lesão tecidual“ IASP (1994)

Sintomas concomitantes significativos Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001; 5: 379 -389

Coexistência de Dor nociceptiva e neuropática Dor nociceptiva Dor mista Dor neuropática Exemplos Cervicobraquialgia e Lombociatalgia Radiculopatia cervical, torácica e lombar Dor oncológica Neuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)

1918

Tratamento da dor Remoção das causas Melhora do sofrimento: físico /mental Melhora da qualidade de vida: física / mental / social Profilaxia de complicações: Bloqueios Anestésicos NC funcional Morfínicos, AINEs Adjuvantes, MF, Pq Opiáceos - morfínicos potentes AINES Adjuvantes, MF, Pq Opiáceos - morfínicos fracos AINEs Adjuvantes, MF, Pq AINEs Adjuvantes Medicina física (MF) Psiquiatria (Pq) Reabilitação bio-psico-social

Dor: qual fármaco escolher? Ø Ensaios clínicos controlados Ø Baseado no Mecanismo de dor ØSinais e sintomas ØTestes farmacológicos Ø Empírico ØTranstornos psico-comportamentais ? ØDepressão ØAnsiedade ØOutros ØTranstornos do sono ? ØComorbidades ? ØMedicações em uso

Tratmento da dor Dor Nociceptiva Analgésicos , AINEs Corticosteroides Opiácios Psicotropicos Interupção das vias Estimulação do SNP e SNC Dor Neuropática Anticonvulsivantes Opiácios Psicotropicos Interupção das vias Estimulação do SNP e SNC Dor Psicogénica Psicoterapia Psicotropicos Psicocirurgia

Dor nociceptiva Dor causada pela ativação das terminações livres dos nervos periféricos – Lesão tissular – Ativação das terminações livres dos nervos periféricos – Condução e processamento sinaptico do impulso – Dor IASP (1994)

Analgésicos - Paracetamol - Efeitos adversos hepáticos - Dose teto 4 gr/dia - (fator limitante nas formulações associado ao Tramadol ou Codeina) - Dipirona - COX-3 - Efeito adverso Aplasia de medula - Opióides - Fracos (Codeina, Tramadol) - Fortes (Morfina, Metadona, Oxicodona, fentanila. )

Fosfolipídios da membrana Traumatismo Fosfolipases Ativação de receptores por substâncias algiogênicas ou traumatismo Ácido araquidônico Corticosteroides Ciclooxigenase NDGA 5 lipooxigenase Endoperóxidos PGE 2 PGI 2 PGD 2 PGF 2 Tx LTB 4 8 R 15 SDHIETE Leucotrienos Prostaglandinas

Cascata do ácido araquidônico Ácido araquidônico COX-1 (Constitutiva) AINEs COX-2 (Induzivel) X X Estômago Intestino Rins Plaquetas Doenças – alvo Atrite Dor Câncer de Cólon D. de Alzeimer Inibidores especificos da COX-2

Ação periférica e central das prostaglandinas e COX-2 Periféria Central Trauma/inflamação Interleucina -1 b Liberação de acido araquidonico Expressão da COX-2 Prostaglandinas na periféria Prostaglandinas na medula espinal Sensibilidade do nociceptor periférico (hiperalgesia primaria) Sensibilização central Dor Baba H, et al. J Neurosci. 2001; 21: 1750 -1756. Ek M, et al. Nature. 2001; 410: 430 -431. Sensibilidade anormal a dor

A. A. I. N. E. s - Anti- inflamatórios tradicionais - Inibidores da COX-2 Efetivos: nas dores articulares dores nociceptivas (inflamatórias) na imobilidade associada a osteoatrite Potencia analgésica similar COX-2 com menor risco gástrico que os tradicionais Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012; 13(23)

A. I. N. E. s contra indicações Gastrointestinal - Duplica a cada década acima dos 55 anos - 2 x maior no sexo masculino - Histórico de sangramento gástrico /ulcera - Uso anticoagulantes, corticoides - Infecção por Helicobacter pylori Comorbidades - Cardiovasculares (COX-2) - Hepáticas - Insuficiência renal Uso prolongado Doses tetos Fumantes e abuso de álcool Adebajo Treatment of Pain and Immobility-associated Osteoarthritis Consensus Guidance for Primary Care BMC Fam Pract. 2012; 13(23)

Dor neuropática Dor que surge como uma consequência direta de uma lesão ou doença que afeta o sistema somatosensitivo IASP Neu. PSIG (2011) - Lesão do sistema nervoso - Perda da função - Atividade ectópica dentro do sistema de nocicepção Dor Neu. PSIG (2007) management Committee: R Baron, S Bistre, J Dostrovsky, R Dworkin, G Gourlay, M Haanpää, ASC Rice, GR Strichartz, RD Treede, C Wells Task force: JN Campbell, G Cruccu, J Dostrovsky, J Griffin, P Hansson, R Hughes, TS Jensen, T Nurmikko, J Serra RD Treede

Objetivos do tratamento da dor neuropática periférica Primario: DOR ZERO ? Realidade = a 30% a 40% de redução da DOR Secundários: Melhora nas capacidades funcionais Na qualidade de vida Argoff C. E. et al Mayo Clinic Proceedings april 2006; 81(4, suppl): S 12 -S 25

Primeira - linha Antidepressivos (triciclicos e inibidores duais da recaptação da NA / 5 HT) Ligantes α 2 -δ dos canais de calcio. Lidocaina tópica Segunda - linha Tramadol Opioides Terceira - linha Antiepileptico, Antidepressivos, Antagonistas de receptores NMDA, mexiletina , capsaicina, carabinoides. Robert H Dworkin. . Alec. B. O’Connor, Miroslav Backonja, john T. Farrar; , Nanna. B. Finnerup , Troel. S. Jensen, Eija A. Kalso, John Loeser, Christine Miaskowski, Turo J Nurmicohae Russe l K. Portnoy, Andrew S. C. Rice, Brett. R. Stacey, Rolf-Detlef Treede, Dennis C, Turk. Mark S Wallace.

Como justificar o uso de antidepressivos na dor crônica : nociceptiva e neuropática - Fisiopatologia da Dor vias descendentes inibitórias NA 5 -HT NA e 5 -HT = inibição central Figure adapted from: Fields HL and Basbaum AI. Central nervous system mechanisms of pain modulation. In: Wall PD and Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4 th ed. Churchill Livingstone: London, UK; 1999, 310.

Antidepressivos Triciclicos - inibidores da recaptação da 5 -HT e da NA Amitriptilina, Imipramina, Clomipramina, Nortriptilina, Desipramina. Duais - inibidores da recaptação da 5 -HT e da NA. Duloxetine, Venlafaxin, Desvenlafaxina. Inibidores Seletivos da recaptação da (5 -HT) Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina Moduladores de serotonina (bloquedor do 5 -HT 2) Nefazodone, Trazodone e Mirtazapina Inibidores da recaptação da Noradrenalina e Dopamina Bupropiona R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados Antidepressivos tricíclicos (ADTs) Amitriptilina , imipramina, Clomipramina Nortiptilina Inibidores da recaptação da noradrenalina e/ou serotonina. Bloqueam canais Na voltagem dependentes. Ações: analgésica, sedativa, ansiolítica, miorrelaxante, orexígena e reguladora do sono Outras indicações : Depressão, transtornos de ansiedade, fobias, sd. pânico, profilaxia enxaqueca. R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

Eventos adversos dos antidepressivos tricíclicos Amitriptilina Clomipramina Desipramina Nortriptilina Sedação +++ ++ 0/+ + Efeitos anticolinérgicos +++ + + Hipotensão +++ ++ + + Efeitos Cardíacos +++ ++ ++ Crises epilépticas ++ + + Ganho de Peso ++ + 0/+, mínimo; +, leve; ++, moderado; +++, moderadamente grave, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis de Therapeutics, 9 th edition

Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados Antidepressivos Duais Bloqueadores da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina efetivos no tratamento das dores neuropáticas independente da presença de estado depressivo. Venlafaxina - Hipertensão Duloxetina (fibromialgia) - Nauseas Desvelafaxina ? R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

Fármacos de primeira linha eficácia provada em estudos cegos randomizados • α 2 -δ Ligantes dos canais de calcio Gabapentina Pregabalina Efetivas no tratamento de dores neuropáticas de varias etiologias Neuralgia pos herpética, Polineuropatia diabética, Neuralgia do trigemio Não interage com outra medicação. Eliminação renal Os efeitos adversos: tonturas, sonolência, desequilíbrio a marcha edema de extremidades. Pregabalina: efetiva no tratamento da fibromialgia . R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

A Gabapentina e a Pregabalina se une as sub-unidades 2 dos canais Ca 2+ + 2 cerebrais modulando a entrada de Ca Neurônio Normal Fink et al. Neuropharmacology 2002; 42: 229 -236 Neurônio Hiperexcitado Efeito da Pregabalina no Neurônio Hiperexcitado

A absorção de Pregabalina é linear e proporcional à dosagem dentro da faixa de utilização terapêutica (150 -600 mg/dia)* Níveis Plasmáticos estáveis da Concentração (µg/m. L) 10 Pregabalina (n=6) 8 Gabapentina (n=4) 6 4 *Relação entre o ponto médio dos níveis plasmáticos estáveis (Desv. Est. ) das concentrações plasmáticas de gabapentina e pregabalina e a dose diária (cada 8 horas; 3 vezes por dia). 2 0 0 600 1200 1800 2400 3000 Dose Diária (mg/dia) Wesche, Bockbrader. Presented at: 24 th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society; 2005. 3600 4200 4800

Lidocaina Emplastros de lidocaina a 5% Eficas na neuralgia pós Herpética Efeitos adversos : alergia cutânea R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados Codeina Morfina Tramadol Inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina Um dos seus metabólitos é agonista fraco do receptor morfínico µ. Efetiva no tratamento da dor de polineuropatias de varias etiologias. Efeitos adversos náusea, sonolência, constipação, tonturas e hipotensão ortostática. Diminui o limiar de convulsão. Associado à receptadores de serotonina risco de síndrome serotoninérgica. R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

Fármacos de segunda linha eficácia provada em estudos cegos randomizados Opióides fortes: Morfina, Metadona, Oxicodona, Fentanila. (Mepiridina) Agonista dos receptores morfínicos (mu), (capa), (delta), (sigma) Efeitos adversos: constipação, náuseas, sedação, confusão e depressão respiratória Dependência física Dependência psíquica (história previa de adição) Titulação : 1 - morfínicos da ação curta, de 4 em 4 hs 2 - morfinicos de longa duração 3 - Morfina de resgate R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

Fármacos de terceira linha fármacos cuja prática clinica do dia a dia, demonstrou a efetividade Até o momento não há dados na literatura que as comprovam em estudos cegos randomizados multicêntricos. Anti convulsivantes de primeira geração (fenitoina e carbamazepina) Anti convulsivantes de segunda geração (oxcarbamazepina, lamotrigina, topiramato). capsaicina, clonidina, dextrometorfano e o mexiletene Antidepressivos recaptadores seletivos da serotonina. R. H. Dworkin et al. / Pain 132 (2007) 237– 251 T. W. Ho et al. / PAIN 141 (2009) 19– 24 N. B. Finnerup et al. / PAIN O 150 (2010) 573– 581

Recomendações da EFNS para o tratamento da polineuropatia dolorosa • Medicamentos com eficácia estabelecida que incluem gabapentina, pregabalina, ATCs, ISRNs, tramadol e opióides fortes Recomendações: Terapia de Primeira Linha ATCs/Duais ou gabapentina/pregabalina (evidência nível A) Terapia de Segunda Linha Opióides e lamotrigina (evidência nível B) Pouca ou eficácia débil ISRSs, capsaicina, mexiletino, oxcarbazepina e topiramato (evidência nível A) Evidência pouco sólida de eficácia Carbamazepina e valproato e preocupação com a segurança Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2006 Nov; 13(11): 1153 -69.

O sistema nervoso e farmacoterapêutica Vias inibitórias rostrocaudais (receptores NE/5 HT, opióides) Sensibilização central Ca 2+ NMDA Agentes adrenérgicos alfa Opióides ISRNs ISRSs Tramadol 1. Periféricos ADTsca Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina Dextrometorfano Cetamina Metadona Memantina 2. Sensibilização central 3. Vias inibitórias Mecanismos periféricos Na+ Carbamazepina Lamotrigina Lidocaína Oxcarbazepina Topiramato ADTs NE: norepinefrina; 5 HT: 5 -hidroxitriptamina; NMDA: N-Metil D-Aspartato; ISRN: ihibidor seletivo da recaptação de noradrenalina; ISRS: inibidor seletivo da recaptação de serotonina; ADT: antidepresivos tricíclicos

Novas drogas Efetivo em polineuropatia e neuropatia localizada Tratamento topico - Emplastro com alta concentração de capsaicina 8% (NGX-4010) - Injeções intradérmica de Toxina Botulínica tipo A (Ranoux et al. 2008; Simpson et al. 2008; Yuan et al. 2009; Backonja et al. 2008, 2010). IASP® SIG ON NEUROPATHIC P AIN | www. neupsig. org

Coexistência de Dor nociceptiva e neuropática Dor nociceptiva Dor mista Dor neuropática Exemplos Cervicobraquialgia e Lombociatalgia Radiculopatia cervical, torácica e lombar Dor oncológica Neuropatia compressiva (ex. Síndrome do túnel do carpo)

Pregabalina: Reduz a dor neuropatica na lombalgia crônica Mean V. A. S. reduction after tratment Celecoxib + Pregabalin ( LANSS > 12, N=16) � Celecoxib + Pregabalin ( LANSS < 12, N=20) Celecoxib + Pregabalin ( All the patients, N=36) Pregabalin + placebo ( LANSS > 12, N=16) Pregabalin + placebo ( LANSS < 12, N=20) Pregabalin + placebo ( All the patients, N=36) Celecoxib + placebo ( LANSS > 12, N=16) Celecoxib + placebo ( LANSS < 12, N=20) Celecoxib + placebo ( All the patients, N=36) -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 % V. A. S. reduction * LANSS > 12 suggests neuropathic pain * LANSS <12 suggests nociceptive pain Romano C, et al. J Orthopaed Traumatol 2009; 10: 185 -191. 45 50 55

Dor– polifarmacia racional Monoterapia, quando possível Vantagens potenciais da politerapia? Ao associar medicações escolher efeitos sinérgicos Cuidado com as Interações medicamentosas Acompanhamento clínico e monitorização labotorial Efeitos colaterais: pesar relação custo x benefício Dworkin et al, 2007

Seleção do tratamento adequado A seleção da terapia medicamentosa mais apropriada depende de algumas variáveis: – Eficácia comprovada por estudos clínicos – Tolerabilidade – O paciente – o perfil de efeitos colaterais que podem ser desencadeados (Ex. idoso) – Segurança – a possibilidade de interações medicamentosas para pacientes em politerapia – Esquema posológico que permita maior adesão Galler BS. The clinical handbook of neuropathic pain. Educational program syllabus. American Academy of Neuroloy meeting. San Diego, Califórnia, Abril 29 - Maio 6, 2000

Tratamento farmacológico da dor Dor Nociceptiva Acetaminofeno e AINHs Tramadol e Opióides Neuromoduladores (Antidepressivos e Antiepilepticos) Morlion B et al. Current Med Res Opin 2011; 1: 11 -33. Taylor RS, Niv D, Raj R. Pain Pract 2006; 6(1): 10 -21. Belgrade M, Schamber C. J Pain 2006; 7(9): 671 -681. Dor Neuropática Dor Mista

Obrigado pela atenção Patrick ptstump@gmail. com