dr Nemesi Krisztina A jv 3 as kombincis

dr Nemesi Krisztina A jövő – 3 -as kombinációs kezelés chr. Hepatitis C esetén

Terápiás lehetőségek n Interferon (CD 8+T sejtek aktivációja fokozódik, protein kináz gátlás) n Ribavirin (RNS proteáz gátlás, vírus m. RNS és protein szintézis gátlás) n Proteáz inhibitor – boceprevir, telaprevir (2012? ) NS 3/4 A proteáz gátlók – HCV G 1 esetében hatékonyak Csak a kombinációs terápia hatékony, monoterápiában gyorsan rezistencia alakul ki a gyógyszercsoporttal szemben

A proteázgátlás helye a HCV replikáció folyamatában (+)RNA 3. Polyproetin lánc készítése a riboszómában 2. Az RNS kicsomagolódása 1. Bekötődés és Belépés a sejtbe 7. Vírus összeszerelése, kilépés a sejtből (+)RNA 6. Replikáció 4. Polyprotein feldarabolása (-)RNA 5. Membránózus háló kialakulása Adapted from Moradpour D, et al. Nat Rev Microbiol 2007; 5: 453 -63 Endoplasmás reticulum

HCV polyprotein feldolgozása 5’ UTR Non-structural Proteins Structural Proteins 3’ UTR NS 3 Protease • • • Tellinghuisen TL, et al. J Virol. 2007 September; 81(17): 8853– 8867. Serine protease 4 helyen vágja a nemstruktúrális poliprotein láncszakaszt Helikáz aktivitással is rendelkezik, melyre az RNS polimerizáció szakaszában van szükség az NS 4 A cofactorral együtt működőképes Aktivitása nélkülözhetetlen a HCV replikációjához Az aktív helye sekély, és hydrophob

SVR-arány (%) A gyógyulási arányok 1. genotípusú krónikus HCV fertőzés esetén 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ~40% 28 -37% 7 -11% 1995 -97 1998 -2000 2001 -11

Patients Nagy és egyre növekvő létszámú kezelésre nem reagáló beteg Nem reagáló betegcsoport Naive Patients Treated 2009 2012 2015 2018 Year 2021 2024 2027

Direkt ható antivirális szerek előnye • Rossz prediktorok mellett is jó gyógyulási esély • IL 28 B CT vagy TT genotípus, F 3 -4, idős, feketebőrű, társbetegség, magas vírusszám (korábbi kezelésre adott rossz válasz, HCV 1 a genotípus, alacsony LDL) n Új gyógyulási esély (korábbi non-responderek = partialis responderek és null responderek) n A kezelés alatt a vírusszám alakulása mindent kezelés előtti prediktort felülír!

Vírusválaszok HCV RNS (log 10 IU/m. L) 8 7 Kezelés 6 Nulla válasz: kisebb, mint 2 log 10: STOP 1 5 Relapsus (visszaeső) Áttörés 4 2 log 10 csökkenés 3 2 Részleges válasz: nagyobb, mint 2 log 10, de nem válik nullává: STOP 2 Kimutatás határa 1 SVR = Gyógyulás 0 -6 0 4 12 24 48 Hetek 72

Mit várhatunk az első generációs DAA-któl? Összesen 30%-kal jobb hatás a hagyományos PR 30%kezeléshez képest Null-responder: 5 % 35 % Partialis-responder: 15 % 45 % Naïv beteg: 40 % 70% Kivétel: Relapser: 20 % 80%

Hármas kombinációs kezelés jellegzetességei n Lead-in/bevezető kezelés: a hármas kombinációs kezelés előtti 4 hetes kettős kombinációs kezelés (Boceprevir th. esetén) n A STOP szabályok a HCV-RNS szint abszolút értékéhez kötődnek, és nem a kiindulási értékekhez viszonyít n Lehetőség van a terápiás időtartam rövidítésére a jól reagáló betegekben n A direkt vírusellenes készítmények esetében a terápiás adherencia a vírusrezisztencia kialakulásának megelőzése szempontjából nagyon fontossá vált n Gyógyszerinterakciók fokozott figyelmet igényelnek

Bevezető kezelés (lead in) 4 hét PR Bevezető kezelés (lead in) Meghatározza a PR érzékenységet 1 log 10 csökkenés van-e? (Tizedére csökken-e? ) Ha nem: PR esélytelen, PRB 30 -40% Csökkenti a vírusszámot Csökkenti a rezisztens mutánsok számát Mellékhatások felmérése Ribavirin adagcsökkentés szükséges? Lázcsillapító alkalmazható (még nincsenek kölcsönhatások) Intolerancia (5 -6% „feladja”) Adaptálódás (anaemiához) HCV PCR

Első hazai tapasztalatok Boceprevir terápiával Első kezelések 2011 nyarán indultak Összesen 100+50 kezelt beteg/ Mo-n (1000 beteg/Eu) Victrelis (boceprevir) az MSD biztosítja (egyedi OEP engedély alapján) Peg IF + ribavirin OEP finanszírozza (bizottsági engedély, kezelési szám)

Első hazai tapasztalatok Boceprevir terápiával Beválasztási kritériumok n n n n HCV G 1 genotípus Korábbi sikertelen IF+ribavirin th. F 3/F 4 súlyosságú fibrózis 100 feletti thrombocytaszám Korábbi th. alatt nem volt jelentős anaemia Érvényes engedélyszám Kontraindikációk hiánya Beteg írásos beleegyezése a kezelésbe

Első hazai tapasztalatok Boceprevir terápiával Kezelés menete 4 hetes bevezető kezelés peg. IF+rib. (Ts szerint) + 8 hetes peg. IF+rib+boceprevir 12. Héten PCR – ha > 15 IU/ml STOP szabály 24. Héten PCR – ha pozitív STOP szabály Tovább a 3 -as kombináció 44 vagy 48. hétig 72. Héten PCR kontroll – gyógyulás?

Első hazai tapasztalatok Boceprevir terápiával Victrelis (boceprevir) 200 mg Napi 3 x 4 tbl – 7 -9 óránként Zsírtartalmú étellel elfogyasztva Gyógyszer hűtőben tárolandó 1 hónapon túl

Első hazai tapasztalatok Boceprevir terápiával Gyógyszerkölcsönhatások n Antikonvulzív szerek (phenobarbitál, carbamazepine- pl: n n n Stazepin, Tegretol) lipid csökkentők (ststinok) köhögéscsillapító: Radipon nyugtató, altatók: zolpidem, alprazolam, midazolam, Cipralex, Dormicum, Frontin, Xanax. Leponex Antibiotikum: Rifampicin, clarithromycin, erythromycin gomba ellenes szerek: Itraconasol, ketoconazol, voriconazol drospirenone származkú fogamzásgátló + ethinylestradiol, norethisterone (Yadine, Yasminelle, Tri-regol, Rigevidon, Sensonette. Mercilon, Marvelon, Lyndinette, Jangee, Harmonet, Diane, Femoden stb. )

Első hazai tapasztalatok Boceprevir terápiával n kardiológa: (Ca csat. blokkoló) nifedipin, amlodipine, felodipin, n n n n n diltazem, Logimax, Plendil ritmuszavaraok: quinidine, verapamil, digoxin, Rythmonorm gyulladás csökkentők: steroidok, budenozid, azathioprine, Prograf, ciclosporin + kenőcsökben is Aurobin kenőcs – aranyér methadone gyomorsav csökkentő: Ranitidin véralvadás gátló: Marfarin PK-mertz, Viregyt asthma elleni szerek: theophillin, Seretid, Serevent spray urológia: alfuzosin (Alfetim), sildenafil, tadalafil, vardenafil, (pl. Viagra) Orbáncfű kivonat

Mellékhatások Victrelis (boceprevír) Anaemia kb 40 -50% Rossz szájíz / szájnyh. gyulladás / aphták kb 30% Incivo (telaprevír) Anaemia kb 30 -40% Kiütések - súlyos kb 5% kezelés leállítás 8 -10%