dr n med Jacek Kasznicki Klinika Chorb Wewntrznych

dr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Terapia bólu

Drabina analgetyczna jest to zdefiniowany przez WHO w 1986 r. schemat stosowania leków przeciwbółowych oraz innych farmaceutyków podawanych w celu zmniejszenia doznań bólowych chorego. W schemacie wyróżniono trzy stopnie intensywności leczenia w zależności od poziomu odczuwania bólu.

Drabina analgetyczna I stopień analgetyki nieopioidowe (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do analgetyków nieopioidowych zalicza się: Paracetamol NLPZ

Drabina analgetyczna II stopień słaby opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do słabych opioidów zalicza się: Tramadol Kodeinę Dihydrokodeinę

Drabina analgetyczna III stopień silny opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do silnych opioidów znajdujących zastosowanie w leczeniu bólu przewlekłego zaliczamy: Morfinę (w leczeniu znajduje zastosowanie forma doustna i do podawania podskórnego) Fentanyl w postaci systemu transdermalnego (przezskórnego) w postaci plastrów.

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA POWIKŁAŃ PO NLPZ Ocenia się, że 20% wszystkich działań niepożądanych związanych jest ze stosowaniem NLPZ

Mechanizm działania NLPZ Fosfolipidy → Kwas arachidonowy ↓ COX (cyklooksygenaza) Endonadtlenki ↙ Tromboksan A 2 ↓ Prostacyklina ↘ Prostaglandy E 2, F 2, D 2

Metabolizm kwasu arachidonowego drogą lipooksygenazy Kwas arachidonowy ↓lipooksygenaza 5 -HPETE (kwas hydroksyeikozatetraenowy) ↓ Leukotrieny A 4, B 4, C 4, D 4

Leukotrieny Autokrynne lub parakrynne eikozanoidy powstające z kwasu arachidonowego w wyniku działania enzymu lipooksygenazy

Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem lipooksygenazy LTB 4 - reguluje funkcje granulocytów obojętnochłonnych i kwasochłonnych LTC 4 - powolne kurczenie mięśni gładkich dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, zwiększanie przepuszczalności naczyń włosowatych (co sprzyja powstawaniu obrzęków zapalnych)

Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem lipooksygenazy LTD 4 - powolne kurczenie mięśni gładkich dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, zwiększanie przepuszczalności naczyń włosowatych (co sprzyja powstawaniu obrzęków zapalnych) LTE 4 - pobudzają skurcz oskrzeli i jelit

Izoenzymy COX– COX 1 Enzym fizjologiczny - produkcja związków odpowiedzialnych za: 1. utrzymanie homeostazy krążenia, w tym zapewnienie prawidłowego przepływu krwi w nerkach 2. cytoprotekcję komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego - prawidłowy przepływ podśluzówkowy Prawidłowe wydzielania śluzu

Izoenzymy COX – COX 2 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Enzym indukowalny w miejscu procesu zapalnego – produkcja związków odpowiedzialnych za podtrzymywanie procesu zapalnego

Izoenzymy COX – COX 3 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Lokalizacja OUN Hamowany przez paracetamol, ibuprofen, diklofenak

Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COX 1 selektywne kwas acetylosalicylowy w małych dawkach COX nieselektywne ibuprofen, naproksen, indometacyna

Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COX 2 selektywne diklofenak, nabumeton, meloksykam, nimesulid COX 2 wysoce selektywne celekoksyb

Działania niepożądane NLPZ 1. działanie niepożądane ze strony 2. 3. 4. 5. 6. 7. przewodu pokarmowego działanie nefrotoksyczne działanie hepatotoksyczne działanie „kardiotoksyczne” działanie neurotoksyczne działanie mielotoksyczne uczulenia

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego 1. Obecność krwi utajonej w kale – 30% 2. Owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego a) b) c) d) żołądek jelito cienkie przełyk jelito grube 3. Krwawienie z przewodu pokarmowego około 0, 2 %

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego 4. Objawy dyspeptyczne a) b) c) d) nudności wymioty wzdęcia bóle brzucha 5. Zaburzenie rytmu wypróżnień

NLPZ - działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Problem ten dotyczy wszystkich pacjentów przyjmujących NLPZ w dawkach terapeutycznych, w tym również osób stosujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu sercowo-naczyniowego.

Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ 1. Wiek powyżej 65 roku życia 2. Choroba wrzodowa w wywiadzie 3. Przebyte powikłania choroby wrzodowej 4. Określone preparaty NLPZ 5. Duże dawki NLPZ 6. Stosowanie kilku preparatów NLPZ jednocześnie

Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ 7. Równoczesne stosowanie glikokortykosteroidów w dawce przekraczającej (w przeliczeni na prednison) 10 mg 8. Infekcja Helicobacter pylori 9. Brak wiedzy pacjentów o zagrożeniach związanych z przewlekłą terapią NLPZ

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka Paracetamol – nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego niezależnie od zastosowanej dawki

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka Zagrożenie wystąpieniem krwawienia w czasie terapii NLPZ w porównaniu z ibuprofenem: 1. Diklofenak 3 x 2. Indometacyna 3. 5 x 3. Naproksen 5 x 4. Piroksykam 8 x 5. Ketoprofen 20 x Lewis i wsp. Br J Clin Pharmacol 2002, 54, 320326

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka 1. syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol 2. inhibitory pompy protonowej

NLPZ – działanie nefrotoksyczne ü Powikłanie „późne” - w przypadku stosowania dawek terapeutycznych występuje po wielu latach stosowania NLPZ ü charakterystyczny objaw – martwica brodawek nerkowych występuje rzadko ü najczęstszym objawem nefrotoksycznego działania NLPZ są białkomocz i leukocyturia (po wykluczeniu innych przyczyn, np. zakażenie)

NLPZ – działanie hepatotoksyczne Paracetamol - metabolit fenacetyny Ryzyko uszkodzenia wątroby zwiększa się po przekroczeniu dobowej dawki 10 gram, a u osób pijących alkohol po przekroczeniu dobowej dawki 4 gramy

NLPZ – działanie hepatotoksyczne Kwas acetylosalicylowy Stosowany u dzieci poniżej 18 roku życia stwarza ryzyko wystąpienia zespołu Rey’a – stłuszczenie wątroby przebiegające z encefalopatią

NLPZ – astma aspirynowa 1. 2. 3. Triada aspirynowa: Uczulenie na kwas acetylosalicylowy Objawy astmy oskrzelowej Polipy nosa Mechanizm - zwiększenie stężenia lekotrienów

NLPZ – działanie „kardiotoksyczne” Działanie to dotyczy kokcybów: - zwiększenie częstości występowania zawałów mięśnia sercowego 1. Rofekokcyb (wycofany) 2. Waldekokcyb (wycofany) 3. Celekokcyb

NLPZ – działanie neurotoksyczne kwas acetylosalicylowy ototoksyczność – proporcjonalna do stosowanej dawki, odwracalna 1. „piski”, szum w uszach 2. uczucie „zatkania ucha” 3. obniżenie percepcji

NLPZ – działanie neurotoksyczne Indometacyna 1. Bóle głowy 2. Stany depresyjne 3. Zespoły majaczeniowe 4. Polineuroptia – przypadki kazuistyczne

NLPZ – działanie neurotoksyczne Aminofenazon 1. Szum w uszach 2. Upośledzenie słuchu 3. Niepewny chód 4. Zawroty głowy

NLPZ - interakcje acenokumarol, warfaryna interakcja farmakokinetyczna tiklopidyna, klopidogrel interakcja farmakodynamiczna Efekt – wzrost działania przeciwkrzepliwego

NLPZ - interakcje Pochodne sulfonylomocznika (preparaty silnie wiążące się z białkami surowicy) Interakcja famakokinetyczna Efekt – wzrost działania hipoglikemizujacego

NLPZ - interakcje Leki hipotensyjne - interakcja farmakodynamiczna 1. Inhibitory konwertazy angiotensyny 2. Tiazydy i diuretyki pętlowe 3. beta-blokery 4. Alfa-blokery Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnego

NLPZ - interakcje Leki przeciwpadaczkowe - interakcja farmakokinetyczna 1. Fenytoina 2. Kwas walproinowy Efekt – wzrost stężenia leków przeciwpadaczkowych Interakcja dotyczy przede wszystkim salicylanów i pochodnych pirazolonu

NLPZ - interakcje Lit Efekt – zwiększenie stężenia litu