dr n med Jacek Kasznicki Klinika Chorb Wewntrznych

dr n. med. Jacek Kasznicki Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Zasady racjonalnej farmakoterapii bólu

BÓL Ból jest : - odczuciem subiektywnym - skutkiem dotarcia do mózgu impulsów nerwowych wywołanych szkodliwymi bodźcami o odpowiedniej sile czynnikiem psychicznym wywołującym niezbędne odruchy obronne sygnałem ostrzegawczym o grożącym niebezpieczeństwie

Skale nasilenia bólu

Skale nasilenia bólu

Skale nasilenia bólu

Leki przeciwbólowe - NLPZ W 2011 roku w Polsce kupiono łącznie ponad dwa miliardy tabletek (lub saszetek) zawierających leki przeciwbólowe, w tym 157 mln na receptę, 1 mld 437 mln bez recepty i 475 mln w formie leków na przeziębienie.

PRZYCZYNY ZAKUPU LEKÓW BEZ WIZYTY U LEKARZA (ANGLIA) brak polskich danych 1. Ból głowy 2. Grzybica stóp 3. Łupież 4. Zgaga 5. Migrena 6. Bolesne miesiączkowanie 7. Przeziębienie 80 % 79 % 73 % 62 % 61 % 60 %

Drabina analgetyczna jest to zdefiniowany przez WHO w 1986 r. schemat stosowania leków przeciwbółowych oraz innych farmaceutyków podawanych w celu zmniejszenia doznań bólowych chorego. W schemacie wyróżniono trzy stopnie intensywności leczenia w zależności od poziomu odczuwania bólu.

Drabina analgetyczna I stopień analgetyki nieopioidowe (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do analgetyków nieopioidowych zalicza się: Paracetamol NLPZ

Drabina analgetyczna II stopień słaby opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do słabych opioidów zalicza się: Tramadol Kodeina Dihydrokodeina Oxykodon

Drabina analgetyczna III stopień silny opioid (+ ewentualnie analgetyki nieopioidowe) (+ ewentualnie lek wspomagający)

Drabina analgetyczna Do silnych opioidów znajdujących zastosowanie w leczeniu bólu przewlekłego zaliczamy przede wszystkim: Morfinę (w leczeniu znajduje zastosowanie forma doustna i do podawania podskórnego) Fentanyl w postaci systemu transdermalnego (przezskórnego) w postaci plastrów.

Drogi przewodzenia czucia bólu 1. obwodowe receptory 2. rdzeń kręgowy 3. droga wstępująca 4. droga zstępująca

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) kwasy karboksylowe pochodne kwasu salicylowego - kwas acetylosalicylowy i jego estry - salicylan choliny - amid kwasu salicylowego - diflunisal

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu octowego pochodne kwasu fenylooctowego diklofenak aklofenak fenklofenak

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu octowego pochodne alifatyczne i heterocykliczne indometacyna acematacyna – prolek indometacyny sulindak – prolek indometacyny tolmetyna

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu propionowego - ibuprofen - naproksen - flurbiprofen - ketoprofen - kwas tiaprofenowy

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne kwasu antranilowego - kwas flufenamowy - kwas niflumowy - kwas mefenamowy - kwas naklofenamowy

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) kwasy enolowe pochodne pirazolu - fenylbutazon - oksyfenylbutazon - azapropazon - aminofenazon - metamizol

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) kwasy enolowe pochodne benzotiazyny (oksykamy) - piroksykam - meloksykam - sudoksykam - izoksykam

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) pochodne naftyloketonów nabumeton

NLPZ podział (ze względu na budowę chemiczną) koksyby celekoksyb

Mechanizm działania NLPZ Fosfolipidy → Kwas arachidonowy ↓ COX (cyklooksygenaza) Endonadtlenki ↙ Tromboksan A 2 ↓ Prostacyklina ↘ Prostaglandy E 2, F 2, D 2

Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem COX Tromboksan A 2 – zakrzepica, skurcz naczyń Prostacyklina – rozszerzenie naczyń , hiperalgezja Prostaglandyny E 2, F 2, D 2 – rozszerzenie naczyń, hiperlagezja

Metabolizm kwasu arachidonowego drogą lipooksygenazy Kwas arachidonowy ↓lipooksygenaza 5 -HPETE (kwas hydroksyeikozatetraenowy) ↓ Leukotrieny A 4, B 4, C 4, D 4

Leukotrieny Autokrynne lub parakrynne eikozanoidy powstające z kwasu arachidonowego w wyniku działania enzymu lipooksygenazy

Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem lipooksygenazy LTB 4 - reguluje funkcje granulocytów obojętnochłonnych i kwasochłonnych LTC 4 - powolne kurczenie mięśni gładkich dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, zwiększanie przepuszczalności naczyń włosowatych (co sprzyja powstawaniu obrzęków zapalnych)

Efekty biologiczne metabolitów kwasu arachidonowego związane z działaniem lipooksygenazy LTD 4 - powolne kurczenie mięśni gładkich dróg oddechowych i przewodu pokarmowego, zwiększanie przepuszczalności naczyń włosowatych (co sprzyja powstawaniu obrzęków zapalnych) LTE 4 - pobudzają skurcz oskrzeli i jelit

Izoenzymy COX– COX 1 Enzym fizjologiczny - produkcja związków odpowiedzialnych za: 1. utrzymanie homeostazy krążenia, w tym zapewnienie prawidłowego przepływu krwi w nerkach 2. cytoprotekcję komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego - prawidłowy przepływ podśluzówkowy Prawidłowe wydzielania śluzu

Izoenzymy COX – COX 2 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Enzym indukowalny w miejscu procesu zapalnego – produkcja związków odpowiedzialnych za podtrzymywanie procesu zapalnego

Izoenzymy COX – COX 3 Enzym fizjologiczny – rola nie w pełni wyjaśniona Lokalizacja OUN Hamowany przez paracetamol, ibuprofen, diklofenak

Izoenzymy COX –COX 3 Obserwacje u zwierząt doświadczalnych nie zostały potwierdzone u ludzi. Wykazano, że u ludzi m. RNA dla COX-3 odpowiada za produkcję białek o zupełnie innej strukturze aminokwasowej niż COX 1 i COX-2. Białka te nie wykazują aktywności typowej dla COX i wydaje się mało prawdopodobne, że odgrywają one istotną rolę w kontroli temperatury i bólu.

Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COX 1 selektywne kwas acetylosalicylowy w małych dawkach COX nieselektywne ibuprofen, naproksen, indometacyna

Podział NLPZ ze względu na siłę działania na poszczególne izoenzymy COX 2 selektywne diklofenak, nabumeton, meloksykam, nimesulid COX 2 wysoce selektywne celekoksyb

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA POWIKŁAŃ PO NLPZ Ocenia się, że 20% wszystkich działań niepożądanych związanych jest ze stosowaniem NLPZ

Działania niepożądane NLPZ 1. działanie niepożądane ze strony 2. 3. 4. 5. 6. 7. przewodu pokarmowego działanie nefrotoksyczne działanie hepatotoksyczne działanie „kardiotoksyczne” działanie neurotoksyczne działanie mielotoksyczne uczulenia

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego 1. Obecność krwi utajonej w kale – 30% 2. Owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego a) b) c) d) żołądek jelito cienkie przełyk jelito grube 3. Krwawienie z przewodu pokarmowego około 0, 2 %

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego 4. Objawy dyspeptyczne a) b) c) d) nudności wymioty wzdęcia bóle brzucha 5. Zaburzenie rytmu wypróżnień

Częstość występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest największa w czasie 1 -go miesiąca terapii, ale utrzymuje się na stałym poziomie w czasie trwania leczenia

Mechanizm ochronnego działania prostaglandyn na przewód pokarmowy 1. wzrost przepływu podśluzówkowego 2. 3. 4. a. pobudzenie regeneracji komórek zwiększenie uwalniania HCO 3 ↑ produkcji śluzu ↓ produkcji HCl

Cechy owrzodzenia przewodu pokarmowego związanego ze stosowaniem NLPZ 1. owrzodzenie żołądka 2. wiek powyżej 65 roku życia 3. często brak typowych objawów klinicznych

Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ 1. Wiek powyżej 65 roku życia 2. Choroba wrzodowa w wywiadzie 3. Przebyte powikłania choroby wrzodowej 4. Określone preparaty NLPZ 5. Duże dawki NLPZ 6. Stosowanie kilku preparatów NLPZ jednocześnie

Czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w czasie terapii NLPZ 7. Równoczesne stosowanie glikokortykosteroidów w dawce przekraczającej (w przeliczeni na prednison) 10 mg 8. Infekcja Helicobacter pylori 9. Brak wiedzy pacjentów o zagrożeniach związanych z przewlekłą terapią NLPZ

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka Paracetamol – nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego niezależnie od zastosowanej dawki

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka NLPZ o korzystnym profilu bezpieczeństwa: 1. paracetamol 2. ibuprofen 3. nabumeton 4. nimesulid 5. meloksykam 6. celekokcyb

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka 1. syntetyczne analogi prostaglandyn - misoprostol 2. inhibitory pompy protonowej

NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – profilaktyka 1. 2. nie należy stosować leczenia profilaktycznego u wszystkich chorych przewlekle leczonych NLPZ – brak uzasadnienia farmakoekonomicznego leczenie profilaktyczne należy stosować u chorych, u których istnieją co najmniej 2 czynniki ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego np. wiek powyżej 65 roku życia i choroba wrzodowa

NLPZ – działanie nefrotoksyczne ü Powikłanie „późne” - w przypadku stosowania dawek terapeutycznych występuje po wielu latach stosowania NLPZ ü charakterystyczny objaw – martwica brodawek nerkowych występuje rzadko ü najczęstszym objawem nefrotoksycznego działania NLPZ są białkomocz i leukocyturia (po wykluczeniu innych przyczyn, np. zakażenie)

NLPZ – działanie nefrotoksyczne 1. 2. 3. 4. Zmiany nerkowe wynikające z zahamowania metabolizmu kwasu arachidonowego: ↓ przepływu nerkowego, ↓ GFR ↑ absorpcji w cewce bliższej ↑ wchłaniania w Na w pętli Henlego ↑ ADH, ↓ wydalania wody Zatrzymanie sodu i wody

NLPZ – działanie hepatotoksyczne Paracetamol - metabolit fenacetyny Ryzyko uszkodzenia wątroby zwiększa się po przekroczeniu dobowej dawki 10 gram, a u osób pijących alkohol po przekroczeniu dobowej dawki 4 gramy

NLPZ – działanie hepatotoksyczne Kwas acetylosalicylowy Stosowany u dzieci poniżej 18 roku życia stwarza ryzyko wystąpienia zespołu Rey’a – stłuszczenie wątroby przebiegające z encefalopatią

NLPZ – astma aspirynowa 1. 2. 3. Triada aspirynowa: Uczulenie na kwas acetylosalicylowy Objawy astmy oskrzelowej Polipy nosa Mechanizm - zwiększenie stężenia lekotrienów

NLPZ – działanie „kardiotoksyczne” Działanie to dotyczy kokcybów: - zwiększenie częstości występowania zawałów mięśnia sercowego 1. Rofekokcyb (wycofany) 2. Waldekokcyb (wycofany) 3. Celekokcyb

NLPZ – działanie „kardiotoksyczne” Naproksen Ibuprofen Celekoksyb Diklofenak

NLPZ – działanie neurotoksyczne kwas acetylosalicylowy ototoksyczność – proporcjonalna do stosowanej dawki, odwracalna 1. „piski”, szum w uszach 2. uczucie „zatkania ucha” 3. obniżenie percepcji

NLPZ - interakcje acenokumarol, warfaryna interakcja farmakokinetyczna tiklopidyna, klopidogrel interakcja farmakodynamiczna Efekt – wzrost działania przeciwkrzepliwego

NLPZ - interakcje Pochodne sulfonylomocznika (preparaty silnie wiążące się z białkami surowicy) Interakcja famakokinetyczna Efekt – wzrost działania hipoglikemizujacego

NLPZ - interakcje Leki hipotensyjne - interakcja farmakodynamiczna 1. Inhibitory konwertazy angiotensyny 2. Tiazydy i diuretyki pętlowe 3. beta-blokery 4. Alfa-blokery Efekt – osłabienie siły działania hipotensyjnego

NLPZ - interakcje Leki przeciwpadaczkowe - interakcja farmakokinetyczna 1. Fenytoina 2. Kwas walproinowy Efekt – wzrost stężenia leków przeciwpadaczkowych Interakcja dotyczy przede wszystkim salicylanów i pochodnych pirazolonu

NLPZ - interakcje Lit Efekt – zwiększenie stężenia litu

Preparaty NLPZ dostępne w Polsce w sprzedaży odręcznej • • • Kwas acetylosalicylowy Paracetamol Ibuprofen Naproksen Metamizol Diklofenak

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Częstość występowania działań niepożądanych podano według klasyfikacji WHO (Report from CIOMS Working Group III Genewa 1995): - bardzo częste (≥ 10 %) - częste (≥ 1 % i < 10%) - nieczęste (≥ 0, 1 % i < 1 %) - rzadkie (≥ 0, 01% i < 0, 1 %) - bardzo rzadkie (< 0, 01 %)

NLPZ wywierają efekt pułapowy, co powoduje, że przy bólu średnio silnym ich działanie przeciwbólowe może być niewystarczające Konieczne staje się wtedy podanie narkotycznych leków przeciwbólowych