Dr Alejandro Guerrero De Len Antidepresivos Farmacos Antidepresivos

Dr. Alejandro Guerrero De León

Antidepresivos

Farmacos Antidepresivos BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Los trastornos afectivos afecta alrededor del 15 % de la población en el transcurso de la vida. La OMS estima que la depresión será la segunda causa principal de morbilidad para el 2015. Los trastornos afectivos incluyen también el trastorno bipolar, la ciclotimia y los trastornos afectivos orgánicos. La depresión mayor es la enfermedad que causa MAYOR SUFRIMIENTO HUMANO SUPERANDO INCLUSO AL CÁNCER SEGÚN LA OMS.

Farmacos Antidepresivos La depresión mayor debe ser distinguida de la tristeza como reacción normal a una situación. Características de la Depresión Mayor 1) Humor depresivo (o irritabilidad en niños y adolescentes), 2) Marcada disminución del interés o placer 3) Perdida o ganancia de peso 4) Insomnio o hipersomnia 5) Agitación o retardo psicomotor 6) Fatiga o pérdida de energía 7) Sentimiento de minusvalía o culpa 8) Disminución de la habilidad para pensar o concentrarse 9) Pensamientos recurrentes de muerte

La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos 1) Trastornos neurológicos: Epilepsia Demencias Enfermedad de Huntington Esclerosis Múltiple Neoplasias Enfermedad de Parkinson ACVA Traumas Migrañas Infecciones 2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios: SIDA Mononucleosis Artritis Reumatoidea Tuberculosis

La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos 3) Trastornos endocrinos: Hipo- o Hipertiroidismo Enfermedad de Cushing Enfermedad de Addisson Hipopituitarismo Hipoparatiroidismo 4) Neoplasias: Cáncer de la Cabeza de Páncreas Cáncer Diseminado

La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos 5) Fármacos: AINES Opioides Antibióticos/Antimicrobianos (Ampicilina, Sulfonamidas, Metronidazol, Tetraciclinas) Antihipertensivos (Alfametildopa, Clonidina) Antineoplásicos (Vincristina, Bleomicina) Neurofármacos (Bromocriptina, Baclofen, Levodopa, Neurolepticos, Sedativos/Hipnóticos), Esteroides (Corticoesteroides, Anticonceptivos Orales) Antagonistas Beta-adrenérgicos (Propranolol, Pindolol, etc)

Alteraciones Neuroquímicas de la Depresión q Hipoactividad de los receptores 5 HT 1 a q Hiperactividad de los receptores 5 HT 2 q Hiperactividad beta-adrenergica q Hipoactividad alfa-adrenergica q Hipoactividad dopaminergica

ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS Estructura química

ANTIDEPRESIVOS CICLICOS Clasificación química 1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): AMITRIPTILINA (tryptanol ®) CLOMIPRAMINA (anafranil ®) DOXEPIN (sinequan ®) IMIPRAMINA (tofranil ®) TRIMIPRAMINA (surmontil ®) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): AMOXAPINA (asedin ®) DESIPRAMINA (norpramin ®) MAPROTILINA (ludiomil ®) NORTRIPTILINA (pamelor ®) PROTRIPTILINA (vivactil ®)

ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS Clasificación química 3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generación de ADC): 3. 1. ) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: FLUOXETINA (prozac ®) ESCITALOPRAM (lexapro) FLUVOXAMINE (luvox ®) CITALOPRAM (seropram) PAROXETINA (paxil ®) SERTRALINA (zoloft ®) 3. 2. ) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: BUPROPION (wellbutrin ®) NEFAZODONE (serzone ®) TRAZODONE (trittico ®) MIANSERINA (athimil ®) AMINEPTINA (provector ®) MIRTAZEPINA (remeron ®) 3. 3. ) INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5 HT Y NOREPINEFRINA: VENLAFAXINA (effexor ®) MINALCIPRAM DULOXETINA (cymbalta®)

INHIBIDORES DE LA MAO 1) IRREVERSIBLES 1. 1. ) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo) 1. 2. ) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) D) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) 2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) A) MOCLOBEMINA (aurorix ®) B) BROFAROMINA

INHIBIDORES DE LA MAO Estructura Química

Funcionamiento Normal de la Sinapsis Catecolaminérgica Terminal Pre-Sinaptico Bomba de Recaptacion MAO-A 5 HT Degradacion α 2 NE 5 HT-1 A NE 5 HT-2 β α 1 Terminal Post-Sinaptico

Efecto de los Antidepresivos sobre la Sinapsis Catecolaminérgica Terminal Pre-Sinaptico Bomba de Recaptacion MAO-A 5 HT Inhibidores de la MAO α 2 NE 5 HT 1 A Antidepresivos ciclicos NE 5 HT 2 β α 1 Terminal Post-Sinaptico

Efectos Farmacológicos de los Antidepresivos Efectos neuroquímicos: n Inhiben tanto la recaptación de serotonina como de norepinefrina: n n n aminas terciarias (Ej. Clomipramina) e ISRSs inhiben mas serotonina aminas secundarias (Ej. Desipramina) inhiben mas norepinefrina Algunos antidepresivos atípicos tienen mecanismos distintos: n Nefazodone y Trazodone [y su metabolito común activo m-clorofenil piperazina (m. CPP)] n n Inhiben débilmente de la recaptación de 5 HT Son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios pre-sinápticos 5 HT 1 Aumentan la liberación de 5 HT Agonistas parciales de receptores 5 HT post-sinápticos

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Efectos neuroquímicos: n Mianserina: antagonista 5 HT 1 c, 5 HT 2 , 5 HT 3 y alfa 2 -adrenérgico. n Bupropion es un inhibidor leve de la recaptación de dopamina. n Triciclicos Aminas Secundarias y Terciarias: Antagonizan competitivamente los receptores: Histamina H 1 y H 2 Colinérgicos muscarínicos α 1 -Adrenérgicos n Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Otros efectos neuroquímicos diversos: n Aumentan la actividad de la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico que fosforila el citoesqueleto n Disminuyen los efectos mediados por glucocorticoides en el SNC. n Aumentan la neurogénesis hipocámpica. n Aumenta la transcripción de ciertos genes que son regulados por AMP cíclico (llamados genes regulados por CREB) n Aumenta los niveles del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF – brain derived neurotropic factor), que esta reducido en deprimidos

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos n Efectos sobre el sistema nervioso central: En personas normales: v v v somnolencia sensación de " cabeza ligera " leve caída de la presión arterial ciertos efectos anticolinérgicos (Ej. boca seca, visión borrosa) sensación de cansancio dificultad de pensar y concentrarse En personas deprimidas: v Elevación del humor, después de 2 -3 semanas Inicialmente: v Desaparición de la sensación de fatiga v Aumento de la energía antes de que aumente el humor y desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvalía, de muerte. v Durante este período de transición vigilar al paciente porque aumenta el riesgo de suicidio.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Efectos sobre el sueño: n n Disminución del número de despertares. Aumento del sueño no-MOR profundo (FASE 4). Aumento de la latencia de sueño MOR a mas de 90 min. Efectos sedativos, facilitando la inducción del sueño, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) trazodona y mirtazapina.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Acciones autonómicas (tricíclicos): Efectos anticolinérgicos por bloqueo de los receptores muscarínicos: n n retención urinaria constipación boca seca visión borrosa n Las aminas terciarias (especialmente amitriptilina) son los más anticolinergicos, mientras que la nueva generación de antidepresivos tienen poco o carecen de ellos.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Acciones cardiovasculares (tricíclicos): n Hipotensión ortostática (a dosis terapeuticas) producida por n Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarínico y aumento de n Ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre n Alteraciones en E. C. G. : antagonismo de los receptores α 1 -adrenérgicos: la liberación de NE de las fibras simpáticas el músculo cardíaco (en parte por bloqueo de canales de sodio) n n aplanamiento de la onda T bloqueo A-V

Inhibicion de Farmaco Recaptacion 5 HT NE Efecto Anticolinergico Sedacion Hipotension Ortostatica Anormalidades Convulsion en conduccion

FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 1) Absorción: Oral – buena Vías I. M. e I. V. , especialmente la clomipramina y amiptritilina 40 % a nivel intestinal 2) Son drogas lipofílicas y atraviesan la barrera hemato-encefálica 3) Volumen de distribución: Muy alto, 10 -50 lt/kg 10 -50 veces mayor que el agua corporal, Indica alta afinidad tisular y acumulación en los tejidos.

FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 4) Concentraciones plasmáticas terapéuticas: Triciclicos: 50 -250 ng/ml 5) Vidas medias:

FARMACOCINÉTICA - ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS 5) Degradación:

INHIBIDORES DE LA MAO 1) Absorción: Oral y buena. 2) Máxima inhibición de la MAO: • 5 -10 días • inhibidores irreversibles • actividad enzimática se recupera por síntesis de novo en 1 -2 semanas 3) Vida media plasmática: variable 6 - 12 horas 4) Metabolismo: Acetilación Hepática

Tolerancia y abstinencia Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonómicos tienden a desarrollarse con el uso de la imipramina No debe suspenderse abruptamente la administración de antidepresivos, ya que puede producir un " síndrome de abstinencia ": q escalofríos q malestar q dolores musculares q coriza Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas

Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos 1) Conversión de depresión a manía: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresión y una manía (especialmente, venlafaxina) 2) Disminución de la memoria y confusión: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situación 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina) 4) Erección peniana (trazodone)

Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos 5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tónicas: especialmente el bupropion, maprotilina, amoxapina. Deben darse con precaución en los niños. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminución de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgásmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculación en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfunción sexual previa

Intoxicación Aguda con Antidepresivos Cíclicos Fase de excitación: Agitación Convulsiones tonico-clónicas Distonías Con antidepresivos muy anticolinérgicos: Midriasis Piel Enrojecida Mucosas Secas Taquicardia Retención Urinaria Ausencia de Ruidos Intestinales

Intoxicación Aguda con Antidepresivos Cíclicos Fase de coma: Depresión Respiratoria Hipoxia Disminución de los Reflejos Hipotermia Hipotensión Medidas: Lavado gástrico Fisostigmina (antagoniza efectos anticolinérgicos) Fenitoina Diazepam (para convulsiones) Lidocaína (para las arritmias)

Efectos Tóxicos de los inhibidores de la MAO 1) Excesiva estimulación central: temblor insomnio hiperhidrosis agitación 2) Neuropatía periférica al inducir deficit de piridoxina (vitamina B 6)

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 1) Potenciación de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos: Desplazamiento de su unión a la albúmina por drogas: Fenitoina Salicilados Fenotiazinas Inhibición de su metabolismo hepático por: Neurolépticos Esteroides (incluyendo contraceptivos orales) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (menos sertralina) 2) Inhibición de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos mediante: - Inducción de su metabolismo hepático por: barbitúricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. 3) Potenciación de sus efectos sedativos: Alcohol y otros sedativos

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 4) Potenciación de sus efectos anticolinérgico mediante: v Antiparkinsonianos (trihexifenidil –Artane ®-, biperiden -Akineton ® -) Neurolepticos (tioridazina -Melaril ® -, clozapina) con fuerte actividad anticolinérgica v 5) Síndrome Serotoninérgico Por combinación de farmacos: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina) + Antidepresivos tricíclicos Inhibidores de la MAO Analgésicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -Demerol ®) q q Consiste en: acatisia escalofríos sudoración convulsiones contracturas musculares y mioclonus temblor erección peniana coma

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 6) Combinación de antidepresivos tricíclicos y inhibidores de la MAO: q No mayor eficacia antidepresiva comprobada q Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma 7) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensión arterial: q Estimulantes centrales (anfetaminas, cocaína) q Simpatomiméticos v Medicamentos para el resfriado común: Sudafec ® Contac ® Dimetapp ®

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 8) Combinación de inhibidores no selectivos de la MAO con: Alimentos que contienen Tiramina • queso • yogurt • vino • cerveza • aguacate • sardinas • hígado • pasitas • chocolate • café • salsa de soya

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos Higado Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Degradacion MAO-A MAO-B NE NE Tiramina α 1 Intestino delgado α 1 Vaso Sanguineo

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos Inhibidores Selectivos de MAO-A Higado MAO-A Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Degradacion Tiramina MAO-B NE NE Tiramina α 1 Intestino delgado α 1 Vaso Sanguineo

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos Inhibidores NO Selectivos de MAO Higado MAO-A Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Degradacion Tiramina MAO-B NE Crisis Hipertensiva NE Tiramina α 1 Intestino delgado α 1 Vaso Sanguineo

Usos terapéuticos de los antidepresivos El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y niños, especialmente en la depresión mayor q OTROS USOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS CICLICOS TRASTORNOS DEL SUEŇO: 1) Insomnio (trazodone - Trittico ®; trimipramina - Surmontil ® ) 2) Narcolepsia con cataleplegia (imipramina) DOLORES CRÓNICOS: • Dolores neuropaticos: por diabetes, compresión o traumatismos • Cefaleas: Migraña • Dolores crónicos musculares: Fibromialgia

Usos terapéuticos de los antidepresivos TRASTORNOS PSICOSOMÁTICOS DIVERSOS: 1) Ulcera péptica: (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H 2) 2) Colon Irritable: (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores muscarínicos) 3) Dermatitis alérgicas con prurito: (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H 1)

Usos terapéuticos de los antidepresivos El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y niños, especialmente en la depresión mayor q TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DIVERSOS: 1) Dependencia a la cocaína (desipramina) 2) Enuresis en niños (imipramina) 3) Trastornos de déficit de atención e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 4) Prevención de ataques de pánico con agorofobia (inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina, paroxetina, sertralina) 5) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) 6) Trastornos de estrés post-traumático (sertralina) 7) Anorexia y bulimia nerviosa (fluoxetina)

DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA Breve descripción de la manía: A) Humor elevado, expansivo, o irritable. B) Durante el período de alteración del humor al menos 3 de los siguientes síntomas: 1) Autoestima elevada o grandiosidad 2) Mas hablador que antes 3) Vuelo de ideas 4) Distractibilidad 5) Reducida necesidad de sueño 6) Agitación psicomotora 7) Excesiva participación en actividades de placer que pueden tener consecuencias peligrosas C) Trastorno en el funcionamiento ocupacional y social D) Sin alucinaciones 2 semanas antes o después del síndrome. Existe otras formas de presentación, por ejemplo, la enfermedad bipolar donde el individuo oscila entre episodios de manía y depresión.

Las drogas comúnmente usadas para el tratamiento de la manía y de la enfermedad bipolar (en fase manía) 1) Sales de Litio 2) Anticonvulsivantes Carbamazepina Acido Valproico 3) Neurolepticos: Olanzapina (Zyprexa®) 4) Benzodiazepinas sedativas Lorazepam Clonazepam

SALES DE LITIO Mecanismo de Acción: 1) Disminuye la despolarización y la liberación de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. 2) Aumenta la liberación de serotonina del hipocampo. 3) Altera la recaptación y almacenaje pre-sináptico para aumentar la inactivación de las monoaminas. 4) Bloquea la desfoforilización del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formación fosfatidil-inositol trifosfato (IP 3). Esto interfiere con los receptores acoplados a fosfolipasa C para inducir producción inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la proteína cinasa C (PKC) y diacilglicerol (DAG) y aumentar los niveles intracelulares de calcio.

Farmacocinética - Sales de Litio 1) Absorción: Oral, con picos plasmaticos máximos 2 -4 hrs 2) Concentraciones Plasmáticas Terapéuticas: 0, 75 -1, 25 m. Eq/Lt Medidas usualmente 10 -12 horas después de la última dosis. 3) Indice Terapéutico Bajo = 2 – 3 Concentraciones plasmáticas tóxicas en tratamientos crónicos: sobre 1, 5 m. Eq/Lt Las oscilaciones plasmáticas diarias: 2 o 3 veces q No se une a proteínas plasmáticas q Pasa lentamente barrera hematoencefálica q L. C. R. : 40 -50 % de los niveles plasmáticos

Farmacocinética - Sales de Litio 4) Volumen de distribución: 0, 7 -0, 9 Lt/Kg, similar al agua corporal 5) Vida media: 20 -24 hrs 6) Eliminación: q Por filtración renal q 80 % es reabsorbido principalmente el túbulo proximal. Depleción de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de líquidos, induce retención de litio y favorece su toxicidad q Presentación: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscópicas Sales de cloruro de litio son menos irritantes al tracto G. I.

Efectos Secundarios que ocurren a dosis terapéuticas 1) Nausea y vomito 2) Diarrea 3) Letárgia 4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis) 5) Temblor fino 6) Edema pretibial 7) Aumento de peso 8) Incremento de la sed (polidipsia) 9) Incremento del volumen de orina (poliuria)

Efectos Secundarios que ocurren a dosis terapéuticas 10) Agrandamiento de la tiroides, por disminución ligera de T 4 y un incremento de la TSH 11) Vértigo, confusión, coreoatetosis 12) Aumento de los polimorfonucleares 13) Aplanamiento de la onda T en el ECG 14) Dermatitis y vasculititis 15) Convulsiones aun en sujetos no epilépticos

Efectos Tóxicos Agudos Intoxicación Severa: vómito diarrea profusa temblor grueso ataxia coma convulsiones Intoxicación Moderada: náusea vómito dolor abdominal diarrea sedación temblor fino arritmias cardíacas hipotensión albuminuria

Interacciones del Litio con otros farmacos Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona Aumentan la reabsorción del Litio en el túbulo próximal, facilitando una intoxicación. Diuréticos tipo tiazidas: Aumenta la excreción de sodio, aumentando la reabsorción de litio, aumentando la probabilidad de intoxicación Diuréticos que aumentan la excreción de Litio q Diuréticos de asa (furosemida), q Diureticos osmóticos (manitol) q Acetazolamina

Usos terapéuticos Su principal uso: q Pacientes bipolares estabilizados (conducta y metabólica-hidro-electrolíticamete) q No se recomienda para crisis agudas por sí solo. Debe acompañarse de un antipsicótico atípico. Otros usos : Trastorno esquizoafectivo Depresión resistente.

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