DPP 4 CURSO DE DIABETES ALAD LA HABANA

DPP – 4 CURSO DE DIABETES ALAD LA HABANA CUBA NOVIEMBRE 2014 DRA. ALMA ROSA MONTERROSA EL SALVADOR

DPP -4 AGENDA • Generalidades. • Mecanismo de acción. • Eficacia clínica. • Efectos adversos. • Seguridad Cardiovascular • Conclusión.

D PP -4 GENERALIDADES

METAS DE CONTROL GLUCEMICO EN DIABETES TIPO 2 �DIABETICOS EN GENERAL HBA 1 C= < 7% (R. C ) �PACIENTES MENORES DE 65 AÑOS DE RECIEN DIAGNOSTICO Y SIN COMORBILIDADES HBA 1 C= 6. 5% (R. Consenso). �ADULTO MAYOR CON DETERIORO FUNCIONAL Y/O COMORBILIDADES LIMITES EN EXPECTANCIA DE VIDA HBA 1 C = 8% (R. Consenso). Guías Al. AD, 2013

Inicie o cambie la terapia cuando la Hb. A 1 c ≥ 7% Normal Hb. A 1 c <6% DMT 2 controlada 6. 1– 6. 9% Las guías de la ADA recomiendan niveles de Hb. A 1 c <7% para todos los pacientes • Metas más estrictas de Hb. A 1 c pueden ser adecuadas para ciertos pacientes con enfermedad en etapa temprana, si pueden lograrse sin hipoglicemia significativa u otros efectos adversos • Metas menos estrictas de Hb. A 1 c pueden ser apropiadas para pacientes con historia de hipoglicemia, ECV o enfermedad en etapa tardía ECV=cardiovascular; Hb. A 1 c=hemoglobina A 1 c; DMT 2= diabetes mellitus. tipo 2 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2011; 34 (Suppl 1): S 4–S 10. DMT 2 no controlada ≥ 7% Inicie o cambie el tratamiento cuando los niveles de Hb. A 1 c ≥ 7%

Menos de 50% de Adultos con Diabetes tipo 2 alcanzan las metas de Hb. A 1 c NHANES III 1988– 1994 (n=1204) 60 Adultos (%) 50 40 NHANES 1999– 2000 (n=370) 48. 2 44. 3 37. 0 35. 8 29. 0 30 33. 9 20 10 0 5. 2 Hb. A 1 c <7% Presión Arterial <130/80 mm. Hg Colesterol Total <200 mg/d. L Factores de Riesgo CV Saydah SH et al. JAMA. 2004; 291: 335– 342. 7. 3 Alcanzan las 3 metas de tx

DPP-4 Inhibitors

Prueba del “Efecto Incretina” Gastrointestinal: Diferentes Respuestas a la Administración Oral vs IV de Glucosa Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa e Infusion IV 400 Insulina Plasmática (pmol/L) Glucosa Plasmática (mg/d. L) 200 50 g Glucosa 150 100 50 0 200 100 0 – 30 N=6 300 0 30 60 90 120 150 Tiempo (Min) 180 210 – 30 Oral IV IV=intravenosa Adaptado de Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492– 498. 0 30 60 90 120 Tiempo (Min) 150 180 210

Dinámica Anormal de la Insulina y el Glucagón Relacionada con las Comidas en la Diabetes Tipo 2 Comida 360 Glucosa (mg %) Insulina (µU/ml) Glucagón (pg/ml) 330 300 270 240 110 80 Diabetes tipo 2 (n=12) Sujetos normales (n-=11) 120 90 60 30 0 Respuesta retrasada/ deprimida a la insulina 140 130 120 110 100 90 Glucagón no suprimido -60 0 60 120 180 240 Tiempo (min. ) Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970; 283: 109 -115. 9

DPP-4 MECANISMO DE ACCION

La inhibición de la DPP-4 incrementa el GLP-1 activo Comida Sin inhibidor de la DPP-4 presente 2 1 P- – =1 in m Liberación intestinal GLP-1 activo Con inhibidor de la DPP-4 presente GLP-1 activo t½ GL DPP-4 GLP-1 inactivo (>80% del conjunto) DPP-4=dipeptidil peptidasa-4; GLP-1= péptido 1 similar a glucacón Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A 39. Abstract 160 -OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126– 1131. DPP-4 Inhibidor De la DPP-4 GLP-1 inactivo

El Bloqueo de DPP-4 puede mejorar la Actividad Incretina y Corregir la Relación Insulina: Glucagón en DMT 2 Glucosa Respuesta Incretinas disminuida Insulina Disfunción del islote Hiperglicemia Glucagón Inhibidor DPP-4 Actividad Incretinas Glucosa. Prolongada Insulina Mejora función del islote Glucagón DPP-4=dipeptidil peptidasa-4; DMT 2=diabetes mellitus tipo 2 Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581– 593. Ahrén B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 65– 73. Control Glicémico Mejorado

Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes Ca 2+ Gluco sa Canal de Ca 2+ voltajedependiente Canal de K/ATP ↑ATP/ADP Ca 2+ Transportador de glucosa Receptor de GLP-1 c. AMP Gránulos de insulina ATP Célula β Pancreática Moens K, et al. Diabetes. 1996; 45: 257 -261. ; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998; 435: 583 -594. ; Mac. Donald PE, et al. Diabetes. 2002; 51: S 434 -S 442. Liberación de insulina

INHIBIDORES DPP-4 • VILDAGLIPITNA (GALVUS) • SITAGLIPTINA (JANUVIA ) • LINAGLIPTINA (TRAJENTA) • SAXAGLIPTINA( KOMBILIZE) • ALOGLIPTINA

TABLA 1 INHIBIDORES DPP 4 USADOS EN ESTADOS UNIDOS PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO 2 INHIBIDORES DPP 4 ESTADO ALOGLIPTINA Combinación Fija con Metformina Combinación fija con Pioglitazona Aprobado en el 2013 LINAGLIPTINA Combinación Fija con Metformina Aprobado en el 2011 Aprobado en el 2012 SAXAGLIPTINA Combinación fija con Metformina XR Aprobado en el 2009 Aprobado en el 2010 SITAGLIPTINA Combinación fija con Metformina Combinación Fija con Metformina XR Aprobado en el 2005 Aprobado en el 2006 Aprobado en el 2012

Estilo de vida saludable y activo, control del peso Monoterapia inicial Metfromin Alta Bajo riesgo Neutral/perdida GI / acidosis láctica Bajo Eficacia (↓Hb. A 1 c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 2 agentes Eficacia (↓Hb. A 1 c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 3 agentes Metformin + Sulfonilurea PESO: TZD Alta Mayoría de los Riesgo moderado Riesgo bajo Ganancia pacientes con. Ganancia DM 2 con Hipoglucemia Edema, IC, Fx sobrepeso / obesidad. Bajo Alto Programa de estilo de vida intensivo Metformina + + Sulfonilurea TZDde los GLP-1 agonistas + + receptores TZD SU o o ¿La cirugía I DDP-4 bariátrica? I DDP-4 o o Considere la posibilidad ar. GLP-1 o de o. LADA en pacientes Insulina Estrategias insulina complejas Metformin + Inhibidor DPP 4 Intermedia Riesgo bajo Neutral Raro Alto Metformin + ar. GLP-1 Alta Riesgo bajo Perdida GI Alto Metformin + Insulina (basal) La mas alta Riesgo alto Ganancia Hipoglucemia Variable Insulina Recomendaciones Insulina *adaptadas: múltiples CUANDO OBJETIVO ESDosis EVITAR EL AUMENTO DE PESO Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Estilo de vida saludable y activo, control del peso Monoterapia inicial Metformina Alta Bajo riesgo Neutral/perdida GI / acidosis láctica Bajo Eficacia (↓Hb. A 1 c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 2 agentes Eficacia (↓Hb. A 1 c) Hipoglucemia Peso Efectos colaterales Costos Combinación 3 agentes Metformin + Sulfonilurea Alta Riesgo moderado Ganancia Hipoglucemia Bajo Metformina + TZD Inhibidor DPP 4 ar. GLP-1 Alta Riesgo bajo Ganancia Edema, IC, Fx Alto Metformina + Intermedia Riesgo bajo Neutral Raro Alto Metformina + Alta Riesgo bajo Perdida GI Alto Metformina + TZD Inhibidor DPP 4 ar. GLP-1 + I DDP-4 o + TZD ar. GLP-1 Estrategias insulina complejas Cuando la meta es evitar hipoglucemias Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Asociación Latinoamericana de Diabetes: Algorithm for the Management of Type 2 Diabetes 1 Structured Lifestyle Modification Program BMI >30 kg/m 2: Consider drugs to reduce weight and GLP-1 agonist BMI ≥ 35 kg/m 2: Consider admission to a bariatric surgery program Clinically Stable Patient Yes Hb. A 1 c <8% Specialized management including insulin ≥ 8% Metformin + DPP-4 inhibitor Hb. A 1 c <7% No ≥ 7% Option: DPP-4 inhibitor Alternative: 2 nd generation SU or other <7% ≥ 7% Option: Basal insulin Alternative: GLP-1 RA instead of DPP-4 inhibitor Hb. A 1 c <7% ≥ 7% Final Goal: BMI ~25 kg/m 2, regular physical activity, and control of Hb. A 1 c and cardiovascular risk factors BMI = body mass index; SU = sulfonylurea. a. DPP-4 inhibitor and GLP-1 agonist not recommended for use in combination. 1. Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia Edición 2013. http: //www. revistaalad. com. ar/website/default. asp. • Reconsider Hb. A 1 c goal • Individualize treatment • Specialized management 26

Acciones de los Inhibidores de la DPP-4 Aumenta los niveles basales y prandiales del GLP-1 Reduce la glucosa basal y prandial Mejora la función beta y alfa pancreática en la DM 2 Incrementa la masa de células beta(en animales de experimentación) 5. Aumenta la sensibilidad a insulina 1. 2. 3. 4.

D P P -4 EFICACIA CLINICA

Vildagliptina y metformina incrementan los niveles de GLP-1 en ayunas por medio de un modo de acción complementario Niveles plasmáticos de GLP-1 intacto en los subgrupos de vildagliptina a los 3 meses Grupo Vilda a 20 20 19 Solo vilda 19 7 Vilda + met 13 GLP-1 Intacto (p. M) Niveles en ayunas de GLP-1 intacto basal y a los 3 meses GLP-1 Intacto (p. M) n= Placebo * BL 3 meses BL=basal; GLP-1=péptido 1 similar a glucagón; met=metformina vilda=vildagliptina *P <0. 05 vildagliptina 3 meses vs BL; **P <0. 05 vildagliptina agregada a metformina mejoró significativamente a los 3 meses vs BL. a Incluye pacientes solo con vildagliptina y pacientes con vildagliptina más metformina D’Alessio DA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 81– 88. **

Vildagliptina vs Pioglitazona como adición a metformina: Reducción en Hb. A 1 c Tratamiento de adición a la metformina (promedio diario 2. 0 g) Duración: 52 semanas Adición a met: vilda vs pio Promedio global LB ~8. 4% Cambio promedio ajustado en la Hb. A 1 c (%) n= 264 246 Hb. A 1 c >9% Promedio LB ~9. 7% 63 58 No-inferior* Vilda 50 mg dos veces x día+ met Pio 30 mg una vez x día + met LB=Línea de base; Hb. A 1 c=hemoglobina A 1 c; met=metformina; pio=pioglitazona; vilda=Vildagliptina Población por protocolo. No-inferioridad de Vildagliptina con respecto a pioglitazona establecida en ambos márgenes de 0. 4% y de 0. 3%, Intervalo de confianza 95% =(-0. 05, 0. 26). Cambio promedio ajustado derivado del análisis del modelo de covarianza. Bolli G, et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 10: 82– 90; Data on file, Novartis Pharmaceuticals, CLAF 237 A 2354

D P P- 4 EFECTOS ADVERSOS

Vildagliptin Add-on to Insulin: Fewer Hypoglycemic Events Add-on treatment to insulin No. of events No. of severe events * No. of events 160 120 113 80 40 0 No. of severe events 185 200 10 8 ** 6 6 4 2 0 0 Vilda 50 mg twice daily + insulin PBO=placebo; vilda=vildagliptin *P <0. 001; **P <0. 05 between groups. Fonseca V, et al. Diabetologia 2007; 50: 1148 -1155.

SEGURIDAD EN EL PERFIL DE TOLERABILIDAD DE INHIBIDORES DPP 4 EFECTOS ADVERSOS LIMITACIONES DE USO Y CONTRAINDICACIONES LINAGLIPTINA Nasofaringitis Hipersensibilidad a Linagliptina tales como: Urticaria, Angioedema, Hiper-reactividad bronquial SEXAGLIPTINA Infección del tracto Urinario, cefalea, infección del tracto respiratorio superior Reducción de dosis para insuficiencia renal SITAGLIPTINA Infección del tracto Urinario, nasofringitis, Cefalea. Hipersensibilidad a Sitagliptina como : Anafilaxis, Angioedema y reducción de dosis en daño renal Jaime A. Davison, MD DPP-4 Inhibitors in Guidelines, Endocr Pract. 2013; 19 (No. 6)

SEGURIDAD EN PANCREATITIS El riesgo de pancreatitis se asocia por el uso de terapia basados en incretinas. 1, 269 pacientes hospitalizados por Pancreatitis > Hipertrigliceridemia ( 12. 9 Vs. 8. 4%) > Uso de Alcohol (3. 2% Vs. 0. 2%) > Uso de Tabaco (16. 4% Vs. 5. 5%) Obesidad (19. 6% Vs. 9. 8%) Colelitiasis (9. 1% Vs. 1. 3%) Después de ajustar las diferencias de esta población el odds Radio (OR) fue 2. 01(95 % (CI 1. 37 - 3. 18)para ocurrencia de PANCREATITIS para pctes con tratamiento con Incretinas (Sitagliptina o Exatinide) durante ≥ 1 mes o 2 años. NO HAY UNA SIGNIFICATIVA ASOCIACIÓN DE PANCREATITIS CON EL TRATAMIENTO CON INCRETINAS. Se recomienda no usar terapia basadas en incretinas en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Jaime Davidson, MD, Endocrine Practice Vol. 19 N 0. 6 Noviembre/december 2013

D P P -4 SEGURIDAD CARDIOVASCULAR

RIESGO CARDIOVASCULAR En 26, 000 Pacientes (Meta análisis) DPP 4 Riesgo en General CV de Eventos : Todas las Causas de Muerte Asociados al uso DPP 4 fue : OR para eventos CV Vs. Placebo : MACE (Eventos Cardiov. Mayores): CANCER : 0. 76 [95% (CI 0. 46 - 1. 25)] 0. 78 [95% ( CI 0. 40 - 1. 25)] 1. 04 [95% ( CI 0. 70 -1. 55) ] p=0. 89 0. 69 [95% (CI 0. 53 -0. 90)] 1. 02(0. 74 -1. 40; P=. 90 ) Jaime Davidson, MD, Endocrine Practice Vol. 19 N 0. 6 Noviembre/december 2013

CONCLUSION Los DPP 4 no tienen mayor incidencia de CA y son al menos neutrales y probablemente protegen contra eventos cardiovasculares. - En Examine y Savor tiene reportes que esta clase de agentes no aumenta los resultados adversos cardiovasculares, no hay riesgo de pancreatitis o de cáncer pancreático. Jaime Davidson, MD, Endocrine Practice Vol. 19 N 0. 6 Noviembre/december 2013

DPP-4 (METANALISIS) Hay disminución del riesgo para Eventos Cardiovasculares en este metaanálisis con Linagliptina y Saxagliptina. - Jaime Davidson, MD, Endocrine Practice Vol. 19 N 0. 6 Noviembre/december 2013

D P P -4 CONCLUSION

DPP-4 §Bien Tolerados §Fácil Uso §Pocos Efectos Secundarios Indeseables §Con SAVOR y Examine nos dan la Seguridad de no Aumentar Eventos CV §Opción Aceptable como segundo Fármaco

MUCHAS GRACIAS