DPOC Aplicabilidade Prtica no Manejo e Mensurao da

DPOC Aplicabilidade Prática no Manejo e Mensuração da Inflamação na DPOC Emilio Pizzichini NUPAIVA Asthma Research Center Hospital Universitário da UFSC Florianópolis, Santa Catarina, BRASIL 20 de Abril, 2012 – 11: 20 hs.

OBJETIVOS DA APRESENTAÇÃO § Resumir o estado atual da fenotipagem na DPOC usando a inflamometria como domínio principal. § Definição / Importância § Uso na DPOC (Estável / Exacerbação)

Nas Doenças das Vias Aéreas (DPOC, Asma) os Sintomas são inespecíficos…… Sintomas Limitação Variável no Embora Fluxo Aéreo Inflamação a DPOC seja uma Limitação doença Crônica no Fluxo Aéreo inflamatória nós seguimos os pacientes utilizando apenas marcadores indiretos da Hiperresponsividade das Vias Aéreas Hargreave inflamação ! FE. Eur Respir J 2006; 28: 264– 7

Métodos para avaliar o componente inflamatório na DPOC § Sangue § Broncoscopia (BAL – biópsias) § Escarro induzido § Breath condensate § Eletronic nose § HRCT

Inflamometria na Prática Clínica! Freddy Hargreave

Inflamação na DPOC Non-Eos 100 75 10 50 1. 0 25 0. 1 Neutrófilos, % Eosinófilos, % Estável 0 Controles Asma Fumantes DPOC Adaptado de Pizzichini et al, JACI, 1996

Normal o ã ç a m lf a In Br Não-eosinofílica Bronquite do fumante a n C O P D Br Eosinofílica

FENÓTIPO CLÍNICO … é um atributo único ou combinado da doença que caracteriza diferenças entre indivíduos com DPOC e se traduz em desfechos clinicamente importantes (sintomas, exacerbações, resposta ao tratamento, taxa de progressão ou óbito)

DPOC vs FENÓTIPOS

Fenótipos Desfechos Inflamatórios Temporários Genetica Ambientais Permanentes Adquiridos Disponível na Prática Clínica Sintomas Desfechos fisiológicos (limitação ao fluxo de ar)

O Paradigma do Futuro: Os 4 P’s Transformar a Medicina Curativa em Preventiva Preditiva Personalizada Preventiva Participativa Era da Medicina de Precisão

DPOC ESTÁVEL

ECLIPSE: Características Alocação dos participantes 3290 Subjects were recruited 544 (16%) Subjects were excluded 2 lost to follow-up 10 protocol violation 16 subjects withdrew consent 445 Did not fulfil entry criteria 2 Non-compliance 69 Other Exacerbações 2164 COPD subjects* (COPD) 2 GOLD Category I Inflamação 337 Smoking controls (SC) 954 GOLD 911 GOLD Category III *One subject had a confirmed diagnosis of COPD but could not be assigned to a GOLD Category ECLIPSE Baseline data 245 Non-smoking controls (NSC) 296 GOLD Category IV Agusti et al. Resp Res 2010

HX Exac: melhor preditor isolado de futuras exacerbações Year 1 Year 2 Year 3 Exacerbations in the following year 0 20 40 60 80 100 Patients with no exacerbation Patients with 1 exacerbation Patients with ≥ 2 exacerbations 0 20 40 60 80 100 Percent 23% 6% 2% 6% 3% 2% 2% 2% 1% 0 20 40 60 80 100 5% 3% 1% 0 20 40 60 80 100 Percent 3% 2% 2% 3% 0 20 40 60 80 100 2% 1% 1% 0 20 40 60 80 100 N=1679 patients who completed the 3 -year study The percentages at right denote the proportions of all patients with no exacerbations, one exacerbation, or two or more exacerbations Hurst et al. N Engl J Med 2010 0 20 40 60 80 Percent 100 0 20 40 60 80 100 2% 2% 3% 1% 4% 12%

O exacerbador frequente representa um fenótipo estável na DPOC – independe da gravidade q A proporção de participantes que apresenta > 2 exacerbações aumenta ano. q A população estável fornece dados para o entendimento da causa do fenótipo. >=2 ex/a Ano 1 ECLIPSE 3 year data > 1 ex/a Ano 2 0 ex/a Ano 3 Hurst et al. N Engl J Med 2010

Mortalidade vs Inflammatory Biomarkers (ECLIPSE) § Idade § BODE § Hospitalizações § IL-6 § Neutrófilos sangue § PCR § Fibrinogênio § Este paper demonstrou que a adição de um painel de § Proteina D surfactante biomarcadores aos desfechos clínicos aumenta a B et all. AJRCCM capacidade de prever Celli a mortalidade. 2012; in press.

Efeito dos esteróides orais no perfil inflamatório do escarro induzido da DPOC Paciente DPOC (n = 8); 80 VEF 1=1. 20 L 64 5. 1 anos; VEF 1=1. 27 L VEF 1 = 48% previsto VEF 1=1. 30 L 60 Macrófagos TCC (% total) 40 Neutrófiloss Eosinófilos 20 0 Basal Placebo Prednisolona (30 mg daily x 14 d) Keatings et al, Am J Resp Crit Care Med 1997

% dos pacientes com DPOC estável com eosinofilia no escarro ( >3%) 100 DPOC Estável 75 % 50 25 0 Pizzichini Brightling Leigh 1998 2000 2007

25 3% < 3% 20 15 Quality of life, score Efeito da Prednisona em pacientes com DPOC 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0. 25 VEF 1 1. 3 1. 2 1. 1 0. 20 0. 15 0. 10 0. 05 0. 00 1. 0 Basal Placebo Prednisona Pizzichini E et al. AJRCCM 1998; 158: 1511 -17. -0. 05 < 1. 3 - 4. 5 > 4. 5 Eosinófilos no escarro % Brightling CD et al. Lancet 2000; 356: 1480 -5.

Eosinófilos no escarro, % Efeito dos CI na bronquite eosinofilica 15 Eosinofílicos 10 Não-eosinofílicos 5 * Estes achados foram acompanhados por: * 0 Melhora significativa no VEF 1 pós-BDPrednisona (Eos) Basal Placebo Budesonida Leigh R et al. da ERJ; HRQL 2006; 26: 1 -8. Melhora – CRQ (Eos)

Δ Escore de Dispnéia Δ no Escore de Dispnéia do CRQ ** ** 1. 0 0. 75 0. 50 0. 25 Eosinofílicos 0 Não-eosinofílicos Placebo Budesonida Prednisona Leigh R et al. ERJ; 2006; 26: 1 -8.

Efeitos do controle da eosinofilia do escarro e exacerbações graves da DPOC Admissões (número) Siva 20 2007 Eur Respir J 15 hospitalares 10 Tradicional n=20 Menos exacerbações graves Menos admissões Mesma dose de esteróides Escarro n=8* 5 Em 0 pacientes com DPOC moderado-grave e *p=0. 037 0 almejando 2 4 6 8 a inflamação 12 estáveis eosinofílica é Tempo (meses) capaz de discriminar respondedores CI! Siva et aos al. ERJ 2007

DPOC EXACERBADA

Biologic Clusters vs Exacerbations N = 145 pacientes 182 exacerbações 86 pacientes Bl CXCL 10 Bafadhel et. Sp al. IL-1 B AJRCCMBlood 184: Eos 662 -71; 2011. Bactéria Eosinófilos Vírus Pauciinflamatória

Exacerbação Eosinofílica

Prednisona para exacerbações da DPOC? Eosinofilia sérica para direcionar o tratamento com corticosteróides na exacerbação da DPOC: Um ensaio randomizado e placebo controlado AJRCCM in press: Online Em 23 de março 2012.

Efeito da Prednisona no CRQ e VEF 1 Braço Eos Sg Braço Standardt Qualidade de Vida (CRQ) AJRCCM in press: Online Em 23 de março 2012. VEF 1

RCT em eos no sangue e DPOC §A identificação de fenótipos tratamento responsivos das exacerbações da DPOC reforça a heterogeneidade que existe na DPOC e pode evitar prejuízos adicionais neste grupo já vulnerável de indivíduos. A generalização destes achados precisa ser investigada

Conclusões § A inflamação das vias aéreas na DPOC é heterogênea e clusters de respondedores são observáveis. Obrigado § A determinação do padrão inflamatório é importante para personalizar, predizer, prevenir e participar o cuidado da saúde respiratória. § Manejo fenótipo-específico será importante na melhor avaliação e uso de novos tratamentos. “ Lord Kelvin, 1891