DOUTAN METABOLK HASTALIKLAR EKSTRAKORPOREAL TEDAVLER Dr lknur Tolunay

DOĞUŞTAN METABOLİK HASTALIKLAR EKSTRAKORPOREAL TEDAVİLER Dr. İlknur Tolunay

DOĞUŞTAN METABOLİK HASTALIKLAR � Destek tedavisi � Uygun beslenme planı � Ekstrakorporeal tedaviler � Özgül tedavi

EKSTRAKORPOREAL TEDAVİ � � � Kan değişimi Periton diyalizi Hemofiltrasyon, hemodiyaliz, hemodiyafiltrasyon Plazmaferez Ecmo

KAN DEĞİŞİMİ � 1, 5 -4 kat gibi geniş volümlü, taze donmuş plazma ile yapılan değişimler sınırlı sayıdaki hastalıkta etkili olabilir. Ancak sınırlı etkisi nedeniyle periton diyalizi ile kombinasyonu veya tekrarlayan/devamlı değişimler gerekir. Exchange transfusion in acute episodes of maple syrup urine disease. Studies on branched-chain amino and keto acids. Wendel U Langenbeck U, Lombeck I, Bremer HJ. Eur J Pediatr. 1982 Jul; 138(4): 293 -6. Neonatal management of organic acidurias. Clinical update. Saudubray JM, Ogier H, Charpentier C, Depondt E, Coudé FX, Munnich A, Mitchell G, Rey F, Rey J, Frézal J. J Inherit Metab Dis. 1984; 7 Suppl 1: 2 -9

PERİTON DİYALİZİ

PERİTON DİYALİZİ � � � Periton kapillerlerindeki kan ve diyalizat arasında solütlerin difüzyonu, hipertonik solüsyonların periton boşluğuna ultrafiltrasyona yol açmaları, peritonun bir diyaliz membranı olarak kullanılmasını sağlamaktadır. Diyalizatın periton boşluğunda beklediği dönemde, kanda yüksek konsantrasyonda bulunan üre gibi azotlu maddeler ve diğer üremik toksinler difüzyonla diyalizata geçerler. Ultrafiltrasyon, diyalizat içindeki ozmotik maddelerin (sıklıkla glukoz) yarattığı, kan ve diyalizat arasındaki ozmotik fark sayesinde gerçekleşir.

PERİTON DİYALİZİ � 40 -50 ml/kg diyalizat ile bir saatlik döngülerle ( 15 dk doldur, 30 dk beklet, 15 dk boşalt) 24 -36 saat boyunca yapılan tedavi toksinleri uzaklaştırır. Üre siklus defekti dışında uzun süreli tedavi gerekmez. Drenaj sorunu, diyalizat kaçağı, splanknik kan akımının kötü olması toksin uzaklaştırmayı engelleyebilir. Management and emergency treatments of neonates with a suspicion of inborn errors of metabolism. Ogier de Baulny H. Semin Neonatol. 2002 Feb; 7(1): 17 -26

PERİTON DİYALİZİ � � 1 MSUD, 1 PPA, 2 Sitrulinemi→ hiperamonyemi Klinik iyileşme PD başladıktan 16 -72 saat sonra gözlendi. MSUD’ da lösin, izolösin, valin, alfa-keto-analoglar azaldı. PPA’ da amonyak, glisin, alanin ve propionic asit konsantrasyonunun düzelmesi 24 -72 saat sürdü. Sitrulinemili iki infantta ciddi hiperamonyemi vardı (1, 000 -2, 500 mumol/l). PD ile biri başarılı bir şekilde tedavi edilirken diğerinde biyokimyasal yanıt alınamadı. Peritoneal dialysis in the treatment of metabolic crises caused by inherited disorders of organic and amino acid metabolism. Gortner L 1, Leupold D, Pohlandt F, Bartmann P. Acta Paediatr Scand. 1989 Sep; 78(5): 706 -1

HEMODİYALİZ � � Teknolojinin ve yenidoğanlarda kullanımının ilerlemesi ile bu yöntemler doğuştan metabolik hastalıkların tedavisine giriyor. Yüksek kalorili ürünlerin kullanımı, amonyak düşürmek için kullanılan ilaçlar, MSUD için diyet ürünleri, diyalitik uzaklaştırma.

HEMODİYALİZ

HD, HF, HDF � � � Hemofiltrasyon (HF): Uygulanan basınç nedeni ile membranın bir yanından diğer yanına sıvı (+solüt) transferi (konveksiyon) Ultrafiltrasyon(UF), Diyafiltrasyon (DF) HF=UF=DF Hemodiyaliz (HD): Kanın pompalar yardımıyla membrandan geçirilerek sıvı ve solüt içeriğinin yeniden düzenlenmesi (difüzyon) Hemodiyafiltrasyon

HD, HF, HDF � � � Sürekli venöz hemofiltrasyon-SVVH (CVVH) Sürekli arteriovenöz hemofiltrasyon-SAVH ( CAVH) Sürekli venöz hemodiyafiltrasyon-SVVHD (CVVHD) Sürekli arteriovenöz hemodiyafiltrasyon-SAVHD( CAVHD) Yavaş yayılmış günlük diyaliz( YYGD)-Slow extended daily dialysis (SLEDD) Yavaş sürekli ultrafiltrasyon(YSUF) –Slow continuous ultrafiltration ( SCUF)

HEMODİYALİZ � � Children's Hospital and the Department of Pediatrics, Harvard Medical S, Boston 1980 -1991, 33 infant, 216 işlem (6 işlem hipotansiyon, 3 işlem teknik sorunlar nedeniyle yapılamamış) 8 hasta, Hiperamonyemi nedenleri Metilmalonik asidemi, Ornitintranskarbamilaz eksikliği, Karbamilfosfat sentaz eksikliği, arginosuksinik asit sentaz eksikliği 17/33 (%52) yaşam oranı. DMH’ da yaşam oranı %75 olup hastaların hiçbiri HDF veya ilişkili yan etkiler sonucu kaybedilmemiş. Acute hemodialysis of infants weighing less than five kilograms Sadowski RH 1, Harmon WE, Jabs K Kidney Int. 1994 Mar; 45(3): 903 -6

PD&HEMODİYALİZ � � � 4 MSUD, 3 PPA, 5 UCD: 12 yenidoğan. 1988 - 1993 yıllarında (5) PD, 1993’den sonra (7)CVVHD. %50 metabolit reduction times CVVHD’ de PD’den daha kısa, CVVHD ile diyaliz süresi daha az. CVVHD ile MSUD’lu hastalarda lösin konsantrasyonu 10 kat daha hızlı azalmakta, CVVHD kan amonyak düzeyini düşürmekte daha etkili. (Yenidoğanlarda kateter boyutu ve kan akım hızı ile ilişkili olmak üzere. ) Hemodiyaliz uygulaması iyi tolere edildi. Bir hastada sepsise bağlı dolaşım bozukluğu oldu. PD ise 2 hastada tıkanma ve sızıntı gözlendi. Dialysis in neonates with inborn errors of metabolism. Schaefer F 1, Straube E, Oh J, Mehls O, Mayatepek E. Nephrol Dial Transplant. 1999 Apr; 14(4): 910 -8.

CVVHD& CPD � � � � � 1996 -2008 yıl, 21 hasta hiperamonyemi (8 sitrülinemi, 3 ornitin transkarbamilaz eksikliği, 2 metilmalonik asidemi, 3 karbamilfosfat sentaz eksikliği, 1 propionik asidemi, 1 glutarik asidemi II, 1 argininemi, 2 tanı konamayan) 17 hasta CVVHD, 4 hasta CPD + Destek tedaviler Plazma amonyak %50 azaltma süresi CVVHD: 4, 7± 2, 5 CPD: 13, 5± 6, 2 saat Amonyak düzelme (˂200) süresi CVVHD: 22, 4± 18, 1 CPD: 35, 0± 24, 1 saat Dializ süresi CVVHD: 42, 0± 30, 4 CPD: 59, 4± 87, 2 saat CVVHD 6 aylık yaşam oranı %82; %43 sekelsiz, %43 orta MR, %14 ciddi MR CPD yaşam oranı %50, 2 hasta orta MR CVVHD CPD’den daha etkili bir tedavidir. En iyi sonuç sitrülinemi hastalarında alınmıştır. Continuous venous haemodialysis (CVVHD) and continuous peritoneal dialysis (CPD) in the acute management of 21 children with inborn errors of metabolism Anja K. Arbeiter Nephrology Dialysis Transplantation 2010 25 : 1257 -1265

DMH&HD Hiperamonyemi, asidoz: HD, PD veya CVVHD hastanın klinik durumuna ve olanaklara göre seçilir Lösin: CVVHD, HD

ÜRE SİKLUS DEFEKTI � � � Hiperamonyemi ilişkili semptomlar beslenmeyi red, kusma, anormal kas tonusu, letarji gibi özgül olmayan nörolojik bulgulardan nöbet, apne, solunum sıkıntısı, komaya kadar değişken olabilir. Açıklanamayan bilinç değişikliği, nörolojik hastalık, karaciğer yetmezliği, entoksikasyon şüphesi durumlarında amonyak ölçümü yapılmalı, hiperamonyemi saptanır ise metabolik tetkikler alındıktan sonra sonuç beklenmeden tedaviye başlanmalıdır. Nörogelişimsel prognoz tamamen hiperamonyemik komanın süresi ve amonyak yüksekliği ile ilişkilidir. Koma 3 günden uzun, amonyak ˃1000 µmol/l, KİBAS olan hastalarda prognozun oldukça kötü olduğu öngörülebilir. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders Johannes Häberle Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7: 32

ÜRE SİKLUS DEFEKTI � � � � Hiperamonyemi acildir! Öyküde akrabalık, açıklanamayan yenidoğan ölümü, nörolojik hastalık, yenidoğan döneminde sepsis! Enfeksiyon, ateş, kusma, GİS kanama, kemoterapi, yüksek doz glukokortikoid, uzamış fiziksel egzesiz, valproat, L-asparaginaz, topiramat, karbamazepin, fenitoin, furosemid, salisilatlar hiperamonyemik komayı tetikleyebilir. Destek tedavisi kan şekeri ve amonyak takibi Uygun beslenme planı protein kısıtlaması, iv %10 glukoz Ekstrakorporeal tedavileri değerlendir. Özgül tedavi L-arg, Na benzoat, Na fenilbütirat-fenilasetat, Lkarnitin

ÜRE SİKLUS DEFEKTİ & CVVHDF � � � Amonyak düşük molekül ağırlığı nedeniyle semipermeabl membranlardan kolayca geçer ve hemodiyaliz ile kolaylıkla temizlenir. Çocuk ve yenidoğanlarda amonyak ˃ 500 µmol/l ise en kısa sürede CVVHDF yapılmalıdır. Daha düşük düzeylerde 4 saatlik medikal tedaviye yeterli yanıt alınamamış ise CVVHDF başlanmalıdır. PD daha az etkilidir. KD kullanılmamaktadır.

HİPERAMONYEMİ � � � � Term, 3 kg, C/S, E 4. gün metabolik asidoz+siyanoz + amonyak: 750 µmol/l ( N: 10 -140 µmol/l ) PD 25 ml/kg/st başlandıktan 24 saat sonra amonyak 1970 µmol/l Çift volümlü KD sonrası amonyak 1230 µmol/l CAVHDF 36 sonra amonyak 300 µmol/l Amonyak klırensi: CAVHD 7. 45 ml/dk/m 2 akım 300 ml/st ve 10. 55 ml/dk/m 2 akım 600 ml/st. PD sırasında 2. 15 ml/dk/m 2. PD’de dializat akım hızı ve siklus volümünü arttırmakla 10, 1 ml/dk/m 2’ ye kadar çıkabilir. Ancak küçük hastalarda solunumsal sıkıntılara neden olabileceğinden mümkün olmayabilir. HD amonyak uzaklaştırmada PD’ den çok daha etkili bir yöntemdir. Ammonia clearance by peritoneal dialysis and continuous arteriovenous hemodiafiltration Kar Yin Wong 1, Sik Nin Wong 2, Shu Yan Lam 2, Sidney Tam 3, and Nai Shun Tsoi 1 Pediatr Nephrol (1998) 12: 589– 591

ORGANİK ASİDEMİ � � Beslenme güçlüğü, kusma, hipotoni, solunum sıkıntısı, koma hiperamonyemi ve metabolik asidoz ile birliktelik gösteriyorsa organik asidemiler! Metilmalonik asidemi Propiyonik asidemi İzovalerik asidemi

MMA � � � Metilmalonil-Co. A mutaz eksikliği Tekrarlayan kusma, dehidratasyon, hepatomegali, solunum sıkıntısı, hipotoni, ilerleyici bilinç kaybı, koma ve ölüm klinik; Ciddi ketoasidoz, hiperglisemi, nötropeni, hiperamonyemi en önemli laboratuvar bulgularıdır. MMA, metabolitleri başta nöronlar olmak üzere hücreler için toksiktir. Katabolizmanın önlenmesi, organik asitlerin uzaklaştırılması ve kofaktör olan hidroksikobalamin uygulaması yanında atağı tetikleyen durumun tedavisi önerilir. Asidoz ve hiperamonyemi ile mücadele edilir. CAVHD ve CAVHDF MMA ve metabolitlerini kandan temizler. Continuous hemodiafiltration in the treatment of hyperammonemia due to methylmalonic acidemia. Chen CY 1, Tsai TC, Lee WJ, Chen HC. Ren Fail. 2007; 29(6): 751 -4

PPA � � Propiyonil Ko. A karboksilaz enzim eksikliği Yenidoğan döneminde beslenme güçlüğü, kusma, hipotoni, letarji, koma daha ileri yaşlarda epizodik kusma, letarji, tartı alamama, psikomotor gerilik, konvülziyon, distoni, protein intoleransı gibi bulgular, metabolik asidoz ve hiperamonemi gözlenebilir. Akut atağın tedavisinde iv sıvılarla dehidratasyon, hipoglisemi, asidoz düzeltilir. Karnitin desteği yapılır. Hiperamonyemi, dirençli asidoz/elektrolit bozukluğu, nörolojik kötüleşme, koma, solunumsal kötüleşme HD, HDF gerektirir. PD uygulanmaz. Acute management of propionic acidemia Kimberly A. Chapman Molecular Genetics and Metabolism 2012 105: 16– 25

İVA � � � Yenidoğan döneminde beslenme güçlüğü, kusma, letarji, konvülziyon ve hipotermi ile başlar. Kusma pilor stenozunu düşündürebilir. Metabolik asidoz belirgindir. Sekonder hiperamonemiye rastlanır. Süt çocuğunda akut ketoasidoz, kusma, letarji ile karşımıza çıkabilir. Tedavide akut atakta hidrasyon, metabolik asidozun düzeltilmesi, aşırı izovalerik asitin uzaklaştırılması esastır. İzovalerilglisinin renal klirensi yüksektir. Glisin verilerek (250 mg/kg/gün) izovalerilglisin oluşumunun ve karnitin (l 00 mg/kg/gün) verilerek izovalerilkarnitin oluşumunun artırılmasına çalışılır. Katabolik duruma engel olmak için enteral ya da iv yeterli enerji sağlanmalıdır. Hiperamonyemi diyaliz ile tedavi gerektirebilir. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PEDİATRİK METABOLİZMA HASTALIKLARI VE BESLENME POLİKLİNİĞİNDE TANI ALAN VEYA TAKİBE GİREN KALITSAL METABOLİK HASTALIĞI OLAN HASTALARIN TANILARININ, KLİNİK VE LABORATUAR BULGULARININ ANALİZİ İLE TAKİP SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. Adem KARA Prof. Dr. H. Neslihan ÖNENLİ MUNGAN

ORGANİK ASİDEMİ � � Destek tedavisi pansitopeni takibi Uygun beslenme planı protein kısıtlaması, yüksek kalori desteği, özel mama Ekstrakorporeal tedaviler Asidoz (HD, CVVHD) Hiperamonyemi (HD, CVVHD) Özgül tedavi Karnitin

MSUD � � � MSUD katabolik yoldaki bozukluk sonucu plazma, idrar, BOS’da dallı zincirli aa ve 2 -ketoasit birikimi. Letarji, anormal tonus, konvülziyon, beyin ödemi ile ketozis, hiperamonyemi ve hipoglisemi belirgindir. Destek tedavisi Uygun beslenme planı dallı zincirli aa kısıtlaması, katabolizmanın önlenmesi, esansiyel aa eksikliğinin önlenmesi, Ekstrakorporeal tedaviler PD, HD, CVVHD Özgül tedavi

MSUD Combined nutritional support and continuous extracorporeal removal therapy in the severe acute phase of maple syrup urine disease Jouvet P 1, Jugie M, Rabier D, Desgrès J, Hubert P, Saudubray JM, Man NK. Intensive Care Med. 2001 Nov; 27(11): 1798 -80 Erken HD+uygun formüla ile enteral beslenme sonucu 3 saatte dallı zincirli aa düzeyinde %75 azalma gösterilmiş Utility of hemodialysis in maple syrup urine disease. Puliyanda DP 1, Harmon WE, Peterschmitt MJ, Irons M, Somers MJ Pediatr Nephrol. 2002 Apr; 17(4): 239 -42 HD ilk tercih edilen diyaliz yöntemi olmakla birlikte PD nörolojik hasarı önlemede seçenek olabilir. HD şansı olmayan gelişmekte olan ülkelerde PD hala hayat kurtaran bir yöntemdir. Utility of peritoneal dialysis in neonates affected by inborn errors of metabolism. Bilgin L 1, Unal S, Gunduz M, Uncu N, Tiryaki T J Paediatr Child Health. 2014 Jul; 50(7): 531 -5

TERAPÖTİK AFEREZ Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice—Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue Joseph Schwartz, Jeffrey L. Winters, Anand Padmanabhan, Rasheed A. Balogun, Meghan Delaney, Michael L. Linenberger, Zbigniew M. Szczepiorkowski, Mark E. Williams, Yanyun Wu, and Beth H. Shaz Journal of Clinical Apheresis 28: 145– 284 (2013) The American Society for Apheresis (ASFA)

TERAPÖTİK AFEREZ Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum 2008 Andre A. Kaplan, MD American Journal of Kidney Diseases, Vol 52, No 6 (December), 2008: pp 1180 -1196

TERAPÖTİK PLAZMA DEĞİŞİMİ � � Ø Ø Ø PF büyük molekül ağırlıklı yapıları (Otoantikorlar, immunkompleksler, kriyoglobulin, kolesterol- lipopreteinler) kandan uzaklaştırmak için tasarlanmış ekstrakorporeal kan arıtma tekniğidir. TPD yeknik olarak seçmek için en az 1 karşılanmalıdır: Uzaklaştırılacak molekül büyük ( ≥ 15000 d) ve daha ucuz yöntemler uzaklaştırmada yetersiz olmalı Yarı ömrü uzun olmalı Molekül toksik, konvansiyonel tedavilere dirençli ve uzaklaştırma klinik olarak endike olmalı

PLAZMAFEREZ � 1. 2. 3. 4. 5. � Yöntem: Santürfüj Filtrasyon Dializ ekipmanı ile plazmanın değişimi Antikoagulasyon Replasman Büyük molekül ağırlıklı yapıların ekstravasküler ve intravasküler alanda dengeye ulaşmaları yavaştır. Bu nedenle seanslar 24 -48 saatte bir uygulanmaktadır. Ig G’nin %70 azalması tek volumlu 3 değişimden 1 gün sonra ancak olmaktadır. Resentezi yavaş moleküllerde tedavi öncesi değerin %90 azalması için 7 -10 günde 5 değişim yapılmalıdır.

TERAPÖTİK AFEREZ Metabolik hastalıklar Hiperkolesterolemi Hipertrigliseridemi Pruritis ilişkili kolestaz Karaciğer yetmezliği Graves hastalığı ve tiroid fırtınası İnsulin reseptör antikorlar

PLAZMAFEREZ Plasmapheresis in the management of severe hypertriglyceridemia. Seda G 1, Meyer JM, Amundson DE, Daheshia M Crit Care Nurse. 2013 Aug; 33(4): 18 -23

EKSTRACORPOREAL MEMBRAN OKSİJENASYON (ECMO) Sistemik kan akımı ve/veya gaz değişiminin ihtiyacı karşılayamayacak şekilde aksadığı kalp ve/veya akciğer sorunu olan hastalarda mekanik olarak solunum ve dolaşım desteği sağlama uygulamasıdır.

ECMO için hasta seçim kriterleri Hipoksi, Israr eden asidoz Barotravma varlığı Kalp yetmezliği Ağırlık >2 kg Yedi günü geçmeyen solunum desteğinin varlığı Tıbbi tedaviye yanıtsızlık Koagülasyon bozukluğunun olmaması Beyin kanamasının olmaması � Çocuklarda ekstrakorporeal membran oksijenatör kullanımı Faruk Cingöz, Harun Tatar Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 16(1): 50 -57

ECMO kontrendikasyonları Ağırlık <2 kg 34 haftadan önce doğum İntraventriküler hemorajinin varlığı Geri dönüşsüz organ hasarı (beyin, kalp, böbrek, karaciğer) 10 -14 gün içinde düzelmeyecek akciğer hastalığı 7 -10 günü geçmiş ventilatör desteği İlerlemiş sepsis Ciddi koagülopati Ailenin kabul etmemesi � Çocuklarda ekstrakorporeal membran oksijenatör kullanımı Faruk Cingöz, Harun Tatar Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 16(1): 50 -57

DMH&ECMO 5 gün, K, Hiperamonyemik koma(780 µmol/l) arginosuksinikasit liyaz eksikliği Farmakolojik tedaviye yanıtsız hiperamonyemi+beyin ödemi→ ECMO+HD � 4 gün, E, Hiperamonyemik koma(1500 µmol/l) karbamilfosfatsentaz 1 eksikliği Farmakolojik tedaviye yanıtsız hiperamonyemi+ hipotansiyon→ ECMO+HD � Effective hemodialysis and hemofiltration driven by an extracorporeal membrane oxygenation pump in infants with hyperammonemia Marshall Summar, MD, John Pietsch, MD, Jayant Deshpande, MD, and Gerald Schulman, MD J PEDIATR 1996; 128: 379 -82)

DMH&ECMO � � � 2 saat HDF+ECMO, 12 saat ECMO 1 st 15 dk sonunda amonyak: 24 µmol/l, Amonyak klırensi: 181 ml/dk Tedavi başladıktan hemen sonra pupil yanıtı düzeldi, spontan aktivite daha iyiydi. ECMO sonlandırıldıktan 2 saat sonra ekstube edildi. 18 aylık hafif nörolojik gerilik mevcut olup baş çevresi % 50 P. 90 dk HDF+ECMO, 7 gün ECMO 60 dk amonyak: 100 µmol/l, HDF kapatıldıktan 3 saat sonra 457 µmol/l’ ye yükseldi. HDF tekrar açıldıktan sonra 35 µmol/l’e geriledi. Amonyak düzeyini 200 µmol/l altında tutmak için tekrarlayan HD, PD yapıldı. Dirençli hipotansiyon nedeniyle 12 günlük iken ex oldu. Sonuç: Yüksek akımlı ECMO+HD amonyak klırensini arttırmıştır. ECMO+HDF daha iyi nörolojik gidişat ve düşük mortalite oranı sunmaktadır.

DMH&ECMO � � � � Neonatal PPA tanılı 2 y, K, metabolik kriz → medikal tedavi Tedavinin 6. günü ciddi metabolik asidoz, hiperglisemi, hiperlaktatemi Nakil sırasında bradikardi ve komplet AV blok, 2 kez kardiyopulmoner arrest CHDF+TPN sonrası metabolik asidoz ve laktat düzeldi. EKO’da EF: %10, İnotroplara dirençli hipotansiyon TANI: PPA nedenli metabolik asidoza bağlı hayatı tehdit eden akut kardiyak disfonksiyon 9. gün ECMO kuruldu. 11. gün tansiyonlar stabildi ve EF %60 ölçüldü. 13. gün ECMO sonlandırıldı. CHDF 15. güne kadar devam edildi. Sonuç: Özellikle enerji metabolizmasını ilgilendiren PPA gibi hastalıklarda kardiyak komplikasyonlar sık görülür. Mekanik kardiyak destek en etkili tedavilerden biridir. Extracorporeal membran oxygenation in a patient with PPA: a therapeutic option for cardiac failur K. Mizuguchi, H. Hoshino J Inherit metab dis 2009; 32: 37 -40

TEŞEKKÜRLER…