Doutan karbohidrat metabolizmas bozukluklar KLASK GALAKTOZEM Defektif enzim

Doğuştan karbohidrat metabolizması bozuklukları

KLASİK GALAKTOZEMİ • Defektif enzim: Galaktoz-1 -fosfat üridiltransferaz (1: 40, 000) • Mekanizma: Galaktoz-1 -fosfat birikimi hücre içi ATP deplesyonuna neden olur (fosforu bağlar); ayrıca karaciğer, böbrek ve beyin için çok toksiktir.

Klasik galaktozemi Galaktitol Galaktoz galaktokinaz Galaktoz-1 P Gal 1 -P üridil transferaz epimeraz Glükoz

Galaktozemi-Klinik/laboratuar • İshal • Kusma • Dehidratasyon • Tartı kaybı • Hepatomegali • Noktasal kataraktlar (galaktitol artışı) • KC yağlı dejenerasyon ve siroz • Sepsis (E. Coli) • Direkt hiperbilirubinemi • Renal tübüler hasar • PT ve a. PTT’de uzama • Transaminazlarda yükselme

Galaktozemi-Tanı • İdrarda glükoz ve galaktoz artışına bağlı indirgeyici madde varlığı (Fehling veya Benedict testi) • Eritrositlerde galaktoz-1 -fosfat üridiltransferaz aktivitesinin düşüklüğü (Beutler testi). • Serumda ve eritrositlerde galaktoz ve galaktoz-1 fosfat (N: 0 -0. 3 mg/d. L) yüksekliği. • Renal tübüler hasar: Generalize aminoasidüri, albüminüri (Fanconi sendromu)

Galaktozemi-Tedavi. Komplikasyonlar • Tedavi: Ömür boyu laktozsuz diyet • Komplikasyonlar - Tedaviye rağmen hafif mental retardasyon - Ataksi, tremor - Gonadal bozukluklar/ovaryum kistleri

Epimeraz yetersizliği Galaktitol Galaktoz galaktokinaz Galaktoz-1 P Gal 1 -P üridil transferaz epimeraz Glükoz

Epimeraz yetersizliği • Hafif formasında sadece eritrositlerde galaktoz-1 -fosfat birikimi vardır, fakat hiçbir klinik belirti görülmez. • Ağır formasının klinik ve biyokimyasal bulguları klasik galaktozemiye benzer.

Galaktokinaz yetersizliği Galaktitol Galaktoz galaktokinaz Galaktoz-1 P Gal 1 -P üridil transferaz epimeraz Glükoz

Galaktokinaz yetersizliği • Galaktoz ve galaktitol birikimi hızla ilerleyen bilateral santral katarakta neden olur. • Galaktoz toksisitesine ait diğer belirtiler yoktur. • Tedavide laktozsuz diyet uygulanır.

Kalıtsal früktoz entoleransı • Defektif enzim: Aldolaz B (OR, 1: 20, 000) • Mekanizma: Früktoz-1 -fosfat birikimi hücre içi ATP deplesyonuna neden olur (fosforu bağlar); ayrıca karaciğer, böbrek ve beyin için çok toksiktir.

Kalıtsal Früktoz entoleranı (Früktozemi) Früktoz Früktokinaz Früktoz-1 P Aldolaz Glükoz

Früktozemi-Klinik • Kusma, apati , kilo kaybı, • Ağır karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatomegali • Hipoglisemi • Renal tubüler bozukluklar • Früktozlu gıdalara karşı tiksinti • Diş çürüğü yok (!!).

Früktozemi-Tanı • Früktoz yükleme sırasında bulguların ortaya çıkması (tanısal fakat tehlikeli !!!), • Diyet ile bulguların düzelmesi, enzim çalışması. • Renal tübüler hasar: Generalize aminoasidüri, albüminüri • İdrarda glükoz ve galaktoz artışına bağlı indirgeyici madde varlığı (Fehling veya Benedict testi) • Tedavi: Hayat boyu früktozsuz diyet.

Esansiyel früktozüri Früktoz Früktokinaz Früktoz-1 P Aldolaz Glükoz

Esansiyel früktozüri • Defektif enzim: Früktokinaz • Klinik bulgular: Yok. • Tanı: İdrarda glükoz dışı redüktan madde (Teşhis tesadüfe bağlı)

Glikojen depo hastalıkları

Glikojen depo hastalıkları- Sınıflama • Daha çok karaciğeri tutan ve hipoglisemiye neden olanlar (tip 0, I, VI) • Daha çok kasları tutan ve aneorobik metabolizmayı bozanlar (Tip II, V, VII) • Hem karaciğer, hem kasları tutan ve hipoglisemi yapan (Tip III). • Karaciğer sirozu yapanlar: (Tip III , Tip IV).

GSD tip O • Karaciğer glikojen sentaz eksikliği • Sabah erken saatlerde konvülziyonlar tipik • Glukagona yanıtsız hipoglisemi • Hepatomegali yok

Tip I a (von Gierke)/ Klinik/Laboratuar • Neonatal hipoglisemi • Laktik asidoz, ketozis • Hepatomegali • Hiperürisemi gut • Lipoliz hiperlipidemiye yol açar. • Yanaklarda lipid birikimi olur (taş bebek yüzü).

Tip I a (von Gierke)/Tanı • Hastalara glükagon verildiğinde normalde beklenen hiperglisemi genellikle saptanamaz. • Glükoz yüklemesinden sonra glükoz yükselirken laktat düzeyi düşer. • Kesin tanı karaciğerde glükoz-6 fosfataz düşüklüğünün gösterilmesi

Tip I a (von Gierke)/Tedavi • Tedavide temel ilke glükoneogenezin mümkün olduğunca azaltılmasıdır. • Geceleri yapılan enteral beslenme idealdir, fakat pratik değildir. • Öğünler sıklaştırılır ve hastalara bağırsaktan yavaş emilen pişmemiş nişasta (mısır, pirinç) gibi glükoz polimerileri verilir. • Mümkün olduğunca süt ürünleri diyetten çıkarılır.

GSD tip Ib • Klinik GSD tip Ia gibidir. • Ek olarak nötropeni, tekrarlayan enfeksiyonlar ve Crohn benzeri enflamatuvar barsak hastalığı vardır. • Splenomegali olabilir. • Glukoz 6 fosfatın mikrozomal membrandan transportunda bozukluk vardır (mikrozomal transport protein T 1 bozukluğu) • Nötropeni için G-CSF ve GM-CSF kullanılır.

GSD tip Ic ve Id • Klinik GSD tip Ia gibidir • Ic: T 2 protein bozukluğuna bağlı inorganik fosfat transportu bozuk • Id: GLUT 7 mikrozomal transport bozukluğu

GSD tip VI Hers hastalığı • Karaciğer fosforilaz eksikliği • Büyüme geriliği ve hepatomegali • Selim gidişli • Yaşla hepatomegali geriler • Hipoglisemi

GSD tip VII Tarui hastalığı • Kas, eritrosit ve trombositlerde fosfofruktokinaz eksikliği • Tip V’ten daha ağır miyopati • Hafif hemolitik anemi • Egzersizle artan hiperürisemi • PAS pozitif anormal amilopektin birikimi • Yemek sonrası egzersiz entoleransı (Tip V’ten farklı olarak glukoz infüzyonuna cevapsız)

GSD tip IX • Fosforilaz kinaz eksikliği • X’e bağlı karaciğer formu (en sık) • OR karaciğer ve kas formu • OR karaciğer formu • Kas formu • Kalp formu

GSD tip XI (Fanconi-Bickel sendromu) • GLUT 2 eksikliği • GSD Ia benzeri bulgular • Boy kısalığı, Fanconi sendromu, raşitizm • Açlık hipoglisemisi, tokluk hiperglisemisi • Karaciğer ve böbrekte glikojen birikimi

GSD tip II (Pompe hastalığı) • Enzim: alfa-1, 4 -glükosidaz (asit maltaz) bir lizozomal enzimdir; glükoz hemeostazındaki rolü önemsizdir. • İnfantil, çocukluk ve erişkin olmak üzere üç tipi vardır. • İnfantil tip en ağır forma olup yenidoğan döneminden itibaren belirti vermeye başlar. Ağır bir hipotoni mevcuttur. Karaciğer büyüktür. • Kardiyomegali erken bir dönemde gelişir. • Lenfositler vakuollüdür. EKG'de bütün derivasyonlarda PRkısalığı ve QRS yükseklikleri mevcuttur. • Kalp yetersizliği genellikle ilk altı ay içerisinde ölümle sonuçlanır. • Enzim tedavi başarılıdır.

GSDTip III (Cori / Forbes hastalığı) • Cori hastalığında amilo-1, 6 -glükosidaz eksikliği nedeni ile karaciğer ve kas dokusunda sınır dekstrini birikimi mevcuttur. • Hastalık genellikle süt çocuğu döneminde, açlık hipoglisemisi, hepatomegali ve büyüme geriliği ile karşımıza çıkar. • Bazı olgularda kalp ve kas tutulması da görülebilir. • Laboratuar bulguları Tip I gibi fakat ondan daha hafiftir. • Tedavide hasta sık beslenir.

GSD Tip IV (Andersen hastalığı) • Dallandırıcı enzim eksikliğine bağlıdır. • Karaciğer biyopsilerinde amilopektine benzer anormal yapıda bir glikojen molekülü bulunur. • Bu molekülün suda erimesi az olduğundan, yabancı cisim gibi reaksiyon vererek karaciğer sirozuna ve erken çocukluk çağında ölüme neden olur.

GSD Tip V (Mc. Ardle hastalığı) • Kas fosforilazı eksiktir. Hipoglisemiye neden olmaz. • Adolesan ve erişkinlik döneminde bulgu verir. • Başlıca bulgular, efora tahammülsüzlük, kramplar ve miyoglobinüridir. • İskemi sırasında (örneğin tansiyon aletinin manşonu ile kol sıkıldığında) normalde beklenen laktik asit yükselmesi gerçekleşmez.

GLUT 1 yetersizliği • Epilepsi, mikrosefali, motor mental gerilik ile karakterizedir. • BOS glükozu kan glükozunun %35’inden daha azdır (normalde % 65 kadardır). BOS laktatı düşük olabilir. • Erken dönemde ketojenik diyet (düşük şekerli, yüksek yağlı) yapılırsa prognoz iyidir.

GLUT 2 yetersizliği (Fanconi. Bickel sendromu) • Monosakkaritlerin tübüler geri emilimi ve barsaktan monosakkarit emilimi bozuktur. • Klinikte boy kısalığı, raşitizm ve hepatomegali ile karşımıza çıkar; böbrekler büyüktür. • OGTT’de açlık hipoglisemisi ve tokluk hiperglisemisi vardır. • Ayrıca barsak emilimi ve böbrek geri emilimi bozulduğundan idrar ve gaitada monosakkarit saptanır. • Genaralize hiperaminoasidüri, hiperfosfatüri, hiperürikozüri ve hiperkalsüri mevcuttur. .

Kongenital glükoz-galaktoz malabsorpsiyonu • Hastalık SGLT 1 (sodyumla eşleşmiş glukoz taşıyıcısı) yetersizliğine bağlıdır. • İntestinal glükoz ve galaktoz transportunun ağır derecede bozulduğu nadir bir defekttir. Renal transporttaki kusur ise hafiftir. • Hastalık yenidoğan döneminde sulu ve asidik ishallerin yol açtığı ağır dehidratasyon atakları ile karakterizedir. • Sabit ya da intermitan glükozüri sıktır. Dışkıda redüktan madde pozitif olup nefesteki hidrojen miktarı artmıştır. • Glükoz ve galaktozsuz diyet (fruktozun emilimi bozulmamıştır) ile dramatik iyileşme olur.

Renal glükozüri • Renal glükozüri, glükozun renal transportunu bozan otozomal resessif bir hastalıktır; SGLT 2 yetersizliğine bağlıdır. • İntestinal glükoz ve galaktoz transportunda defekt yoktur. • Tip A'da renal glükozüri eşiği ve maksimal tubüler reabsorpsiyon azalmıştır. • Tip B'de renal glükozüri eşiği azalmış fakat maksimal tubüler reabsorpsiyon normaldir. • Tip O'da tubüler reabsorpsiyon hiç yoktur. • İzole renal glükozüri nadiren semptom verir. • Rutin idrar tahlilleri sırasında tesadüfî olarak tanısı konulur.

Sistinüri • Defekt: Dibazik amino asitlerin (lizin, arjinin, ornitin, ve sistin) renal tübüler reabsorpsiyonunda azalma • Klinik bulgular: Nefrolitiazis (sistin 1250 µmol/L’nin üzerinde ve asit p. H’da kristalleşir) • Tanı: Taze idrarda nitroprussid testi pozitiftir. İdrarda lizin, arjinin, ornitin, ve sistin boşaltımı artmıştır. • Tedavi: Fazla (>5 L) sıvı alma, idrarın alkalileştirilmesi (üriner enfeksiyonlar !). Seçilmiş olgularda penisillamin (1 -2 g/ gün), merkaptopropionilglisin veya kaptopril.

Hartnup hastalığı • Defekt: Nötral amino asitlerin (alanin, valin, treonin, lösin, izolösin, fenilalanin, tirozin, triptofan, histidin, glisin) intestinal ve renal tübüler reabsorpsiyonunda azalma; triptofan yetersizliği niasin (pellegra) ve serotonin yetersizliğine yol açar. • Klinik bulgular: Fotodermatit, serebellar ataksi; çoğu kez asemptomatik • Tanı: İdrarda nötral amino asitlerin yüksekliği, plazmada düşüklüğü. • Tedavi: Niasin 40 -300 mg/gün, güneşten korunma, proteinden zengin diyet

Metionin Malabsorbsiyonu (şerbetçiotu kokulu idrar hastalığı) • Böbrek tübülleri ve incebağırsakta metionin emilimi bozulmuştur. • Klinik bulgular: saçların beyaz olması, konvülsiyon nöbetleri, sürgün, ödem, zeka geriliği ve idrar kokusu (biraya benzer). • Tedavi: metioninden fakir diyet.

Kistik Fibroz

Kistik fibroz/Etyoloji/ Epidemiyoloji • Kistik fibroz ekzokrin bezlerin kronik ve ilerleyici yetersizliği ile karakterize otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. • Kistik fibroz geni (7 q 31. 2) kistik fibroz transmembran iletisi düzenleyen proteini (CFTR) kodlar. CFTR, c. AMP ile uyarılan klor kanallarının proteinidir. • Kistik fibroz geninin 1500’den fazla mütasyonu bildirilmiştir. Bunlardan en sık (Dünyada%70, Türkiyede %20) görüleni delta 508 mutasyonudur. • Beyaz ırktaki sıklığı 1: 2000 -1: 3000 arasındadır.

Kistik fibrozda solunum epitelinde görülen sıvı sekresyonu ve emilimindeki bozukluklar

Ter sekresyonu

Kistik fibroz: Patogenez

Kistik fibrozda başvuru bulguları Başvuru bulgusu % Akut ya da persistan solunum semptomları Büyüme gelişme geriliği ve malnütrisyon Anormal dışkı Mekonyum ileusu, barsak obstrüksiyonu Aile hikayesi Psödo-Bartter sendromu Rektal prolapsus Nazal polip, sinüzit Hepatobiliyer hastalık Diğer 50 43 35 19 17 5 3 2 1 <1

Kistik Fibrozda Klinik Bulgular. Alt solunum yolu • • • Reaktif hava yolu hastalığı Tekrarlayan bronşiolit Bronşektazi (üst loblar), çomak parmak Tekrarlayan pnömoni Atelektazi, pnömotoraks Hemoptizi Allerjik bronkopulmoner aspergilloz Solunum yetersizliği Kor pulmonale

Kistik fibroz: KOAH

Balgam ya da boğaz kültüründe en çok kolonize olan bakteriler • S. aureus (ilk üreyen) • Tiplendirilemeyen H. influenzae, • P. aeruginosa (non-mukoid ve mukoid; en sık kolonize olan), • Stenotrophomonas maltophilia, • Achromobacter xylooxidans, • Burkholderia cepacia (prognozu en çok kötüleştiren). • Atipik mikobakteri (en sık M. avium, ikinci M. abscessus) • Aspergillus fumigatus

Kistik Fibrozda Klinik Bulgular. GİS • Mekonyum ileusu (yenidoğanda) • Distal intestinal obstrüksiyon (sütçocuğu) • Rektal prolapsus • İnvajinasyon • Kronik yağlı ishal • GÖR (asit ya da safra reflüsü)

Mekonyum ileusu • Sekresyonların koyulaşması yenidoğan döneminde mekonyum ileusuna (%10 -20), daha büyük yaşlarda ise distal intestinal obstrüksiyona (mekonyum ileusu eşdeğeri) yol açabilir. • Mekonyum ileuslu hastaların direkt karın grafisinde sağ alt kadranda, mekonyum içinde hapsolmuş hava kabarcıkları nedeni ile granüler bir manzara görülür. • Fizik muayenede halat gibi kitle ele gelebilir. • Baryumlu lavmanlar ile obstrüksiyon redükte edilemezse, mekonyum kitlesi ameliyat ile çıkartılır.

Mekonyum ileusu

Kistik Fibrozda Klinik Bulgular • Ekzokrin yetersizlik (malabsorpsiyon, hipoproteinemi) • Tekrarlayan pankreatit • İnsülin gerektiren Diabetes Mellitus (>10 yaş) Hepatobiliyer • Uzamış yenidoğan sarılığı • Neonatal kolestaz • Bilier siroz (fokal) • Portal hipertansiyon • Hepatosplenomagali • Kolesistit ve kolelityazis (>20 yaş)

Kistik Fibrozda Klinik Bulgular Üst solunum yolu • Nazal polipozis Pansinüzit Diğer • Hipokloremik hipopotasemik hiponatremik alkaloz. • Puberte gecikmesi • İnguinal herni, inmemiş testis riskinde artış • Azospermi (Epididim, vas deferens atrezisi) • Endoservisitler nedeni ile doğurganlıkta azalma

Yalancı-Bartter sendromu • Çevre ısısı artar ve/veya diyetteki tuz azalırsa, kistik fibrozlu hastalarda tuz kaybı ve dehidratasyon gelişebilir. • Tuz kaybını kompanse etmek için artan aldosteron hipopotasemi ve metabolik alkaloza (yalancı-Bartter sendromu) yol açar; idrar sodyumu düşüktür. • Gerçek Bartter sendromunda idrar sodyumu yüksektir (>30 m. Eq/L).

Kistik Fibroz-Tanı Kistik fibroza (KF) ait bir veya birden fazla fenotipik özelliğin olması veya • Kardeşte KF öyküsü veya • Pozitif yenidoğan tarama testi (kanda immunoreaktif tripsinojen yüksekliği) + • Ter testi > 60 m. Eq/L (en az iki kez) veya • CFTR genlerinde KF’a neden olan mutasyonların gösterilmesi

Ter testi • Olguların az bir bölümünde terdeki sodyum ya da klorür 40 - 60 m. Eq/L arasında ya da normal sınırlar içinde olabilir. • Bu nedenle kuşkulu hastalarda DNA araştırması yapılması gerekir. • Teknik hata, hipoproteinemik ödem ve nadir bazı mutasyon durumunda (3849+10 Kb C>T; R 117 H; G 551 S) yalancı negatif sonuçlar da görülebilir. Şüphe halinde test negatif çıksa bile tekrarlanmalıdır.

Ter testinde yalancı pozitiflik yapan başlıca hastalıklar • Adrenal yetersizlik • Fukosidoz • Hipotiroidi • Anoreksia nervosa, • Hipoparatiroidi • Pankreatit • Nefrojen d. insipitus • Malnütrisyon (en sık) • Psödohipoaldosteronizm • G 6 PD eksikliği • Glikojen depo hastalığı I • Familiyal kolestaz • Mukopolisakaridozlar • Ektodermal displazi

Neonatal tarama • Pankreas kanallarının tıkanmasına bağlı olarak bağırsağa atılamaması nedeni ile kistik fibrozlu yenidoğanlarda serum tripsinojen düzeyi (immünoreaktif tripsin) artar. • 3 aydan sonra pankreas tahribatı nedeni ile serum tripsinojen düzeyi düştüğünden bu test artık tarama için kullanılamaz. • Erken tanı koyma hastalığın prognozunda belirgin bir iyilik sağlanmadığı için birçok gelişmiş ülkede kistik fibroz tarama programları yüksek maaliyeti nedeni ile terk edilmiştir.

Solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi • Postüral drenaj ve göğüs masajı ile mukosiliyer klirens arttırılır. • Mukolitik ve ekspektoran şuruplar da mukus klirensini arttırmada başarılı değillerdir. • Aerosol DNaz tedavisi ile DNA'yı parçalayarak mukusu sulandırmak mümkündür, fakat bu tedavi çok pahalıdır. • Amilorid kullanımı artan su reabsorpsiyonunu engelleyerek mukusun koyulaşmasını azaltabilir. • Zerdeçal ve hipertonik Na. Cl (%3 -%7) inhalasyonu balgamı sulandıran daha ucuz ve etkin seçeneklerdir.

Diyet • Kalori miktarı enfeksiyonsuz hastada %120 -130, enfeksiyonlu hasta ise %150 -200 oranında arttırılmalıdır. • Malabsorpsiyonun azaltılması için mide asidine dayanıklı, bağırsakta mikrokürecikler şeklinde çözünen pankreas preparatları (Kreon®) kullanılır. • Yağda eriyen vitaminlerin ( A, E, D, K) miktarı steatore ile orantılı olarak arttırılmalıdır. • Nadiren çinko ve selenyum yetersizliği gelişebilir.