Douleur et neurophysiologie de la douleur chez les

Douleur et neurophysiologie de la douleur chez les animaux domestiques Aude Ferran 2019

Neurophysiologie de la douleur n Douleur chez les mammifères La douleur existe-t-elle chez l’animal ? ¨ Définitions des termes décrivant la douleur ¨ n Mécanismes de la douleur Du stimulus nociceptif à la moelle épinière ¨ De la moelle à l’encéphale ¨ n Modulation de la douleur Modulation par les voies descendantes ¨ Sensibilisation périphérique ¨ Sensibilisation centrale ¨

Définitions n La nociception est un processus sensoriel qui permet de percevoir les stimulations produisant la douleur n La douleur chez l’Homme est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire existante ou potentielle ou décrite en termes d'une telle lésion

Définitions n La douleur chez l’animal est ¨ une expérience sensorielle aversive qui déclenche des actions motrices protectrices, des apprentissages d’évitement et qui peut modifier le comportement social de l’animal ou du groupe (Zimmerman 1986) ¨ une expérience sensorielle et émotionnelle aversive représentée par la "conscience" que l’animal a de la rupture ou de la menace de rupture de l’intégrité de ses tissus. Expertise INRA sur la douleur La douleur a une dimension émotionnelle, elle est associée une perception désagréable, ce n’est pas seulement une sensation.

Douleur chez l’animal n L’existence de la douleur est reconnue chez les mammifères et le plus souvent chez les oiseaux n La question de douleur chez les poissons et les invertébrés n’est pas résolue

Douleur chez l’animal n Depuis 28 janvier 2015 (adoption définitive) L’animal n’est plus un « bien meuble » mais un « être vivant doué de sensibilité » dans le code civil (nouvel article 515 -14)

Douleur chez les mammifères n n n Réactions motrices de protection Réponses d’évitement apprises Réponses du système nerveux autonome ¨ ¨ ¨ augmentation des concentrations sanguines de cortisol, de catécholamines et d’opioïdes endogènes tachycardie tachypnée hypertension mydriase = Mêmes signes que chez l’Homme

Douleur chez les mammifères n Chez l’animal, la douleur est très difficile à saisir, l’expression de douleur varie selon les espèces ¨ ¨ ¨ Changement de comportement Hypoactivité Absence de plaintes ou de signes parfois mort feinte pour éviter d’attirer des prédateurs ¨ ¨ Hyperactivité Vocalisation ¨ ¨ Grattage, léchage, mutilation de plaies Ronronnement chez le chat

Echelle visuelle analogique

n Pour les douleurs d’arthrose De 0 à 10 0 = pas d’intérférence avec l’activité 10= interfère totalement

Différents types de douleur n Douleur aigüe (courte) signal d’alarme qui protège l’organisme ¨ prévient d’un danger ¨ permet d’éviter la cause et/ou ¨ de limiter les conséquences n Douleur chronique (prolongée plusieurs mois) néfaste à l’organisme ¨ destructrice

Différents types de douleur n Origine de la douleur ¨ Douleur nociceptive : douleur causée par une lésion tissulaire ¨ Douleur neurogénique : douleur causée par une lésion primaire ou un dysfonctionnement du système nerveux Exemples : lésions des axones ou perte de myéline.

Différents types de douleur n Perception / Intensité de la douleur ¨ Allodynie : douleur ressentie après un stimulus non douloureux ex : toucher sur peau brulée ¨ Hyperalgésie : augmentation de la réponse à un stimulus douloureux ex : claque sur un coup de soleil ¨ Analgésie : absence de réponse après un stimulus douloureux

Différents types de douleur n Localisation de la douleur ¨ Douleurs tissulaire n n ressenties à un site éloigné de la lésion Douleur projetée Douleur référée ¨ Douleurs ressenties à un site n Douleur de membre fantôme inexistant

Différents types de douleur n Douleur projetée Douleur ressentie dans le dermatome d’un nerf lésé Ex : pincement d’un nerf au niveau du coude qui entraîne une douleur au bout des doigts

Différents types de douleur n Douleur référée = Localisation de douleurs viscérales sur la peau

Différents types de douleur n Douleur référée (suite) ¨ Causes n Convergence vers le même neurone spino-thalamique (neurone qui part vers le cerveau) de douleurs d’origine ¨ ¨ ¨ n n : Cutanée Viscérale Articulaire Très bonne localisation de la douleur sur le peau Les informations nociceptives viennent très souvent de la peau, tendons, ligaments, muscles, …

Différents types de douleur n Douleur du membre fantôme = Individu amputé peut ressentir la présence de l’élément amputé et parfois une douleur ¨ Peut-être observé lors d’amputation ou d’exérese de n n n ¨ Membres Œil Dent Sein … Formation d’un névrome et remaniement du système nerveux central

Neurophysiologie de la douleur n Douleur chez les mammifères Peut-on parler de douleurs chez l’animal ? ¨ Différents termes pour décrire une douleur ¨ n Mécanismes de la douleur Du stimulus nociceptif à la moelle épinière ¨ De la moelle à l’encéphale ¨ n Modulation de la douleur Modulation par les voies descendantes ¨ Sensibilisation périphérique ¨ Sensibilisation centrale ¨

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière Nocicepteurs ¨ Sensibles uniquement aux stimuli douloureux ¨ Seuil d’activation ¨ Gradation de l’intensité du stimulus nocicepteur Potentiels d’action/s n thermorécepteur 40 45 Température (°C)

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Nocicepteurs ¨ Nombreux sur : n peau n périoste n surface articulaires Très bonne localisation ¨ Peu nombreux sur n les viscères Mauvaise localisation Absents au niveau du SNC

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Nocicepteurs ¨ Structure : n extrémités neuronales libres (pas de structure type corpuscule de Pacini) n canaux ioniques qui laissent entrer le Na+ et Ca 2+ ¨ Transduction : n transformation des stimuli nociceptifs en activité électrique

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Nocicepteurs : ¨ Activation : n Directe par la stimulation nociceptive sur le nocicepteur ex: brûlure n Indirecte par l'intermédiaire de substances algogènes endogènes libérées en cascade suite à la lésion tissulaire ex : « soupe inflammatoire » (ions H+ et K+, bradykinine, histamine)

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Nocicepteurs ¨ Ils peuvent être spécifiques ou polymodaux n Thermique n Mécanique n Chimique

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Nocicepteurs ¨ TRP (transient receptor potential) les plus répandus n TRPV : vanilloïdes = thermosensibles (chaleur) ¨ ¨ ¨ TRPV 1 thermosensible (chaleur) + sensibilité à la capsaïcine TRPV 2 thermosensible (chaleur). (Pas de sensibilité à la capsaïcine) TRPV 3 -4 Seuil plus bas TRPM 8 thermosensible (froid) n TRPA 4 thermosensible (froid) n ¨ TREK : mécanosensibles

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Remarque : capsaïcine ¨ Stimule n n les extrémités nerveuses (TRPV 1) Douleur (sensation de brûlure) Puis désensibilisation ¨ Dopant (Dopage JO) chez le cheval

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Fibres nerveuses afférentes = protoneurone ¨ Aδ myélinisées n n ¨ conduction rapide « première douleur » immédiate très localisée et aiguë répartition sur le derme et épiderme principalement spécialisées surtout dans les stimuli mécaniques C non myélinisées n n conduction lente « seconde douleur » moins localisée présentes dans la peau, et surtout les muscles, articulations, tendons et viscères. plurimodales (thermique, mécanique et chimique)

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Corps cellulaires des neurones afférents : dans les ganglions dorsaux de la moelle épinière ou ¨ dans les ganglions trijumeaux pour les nerfs sensitifs de la tête. ¨ n Synapses dans corne dorsale de la moelle épinière ¨ dans différentes couches de la corne dorsale n n Couches I et II : neurones spécifiques de la douleur Couche V : neurones non spécifiques de la douleur coupe de moelle épinière et couches de Rexed

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Synapses dans corne dorsale de la moelle épinière ¨ Neurotransmetteurs au niveau de la corne dorsale n n ¨ glutamate (voie rapide) et substance P (en plus de glutamate dans la voie lente) = douleur lente et chronique Récepteurs post-synaptiques n AMPA ionotropique (Na+) n NMDA ionotropique (Ca 2+) activés seulement si la fibre est dépolarisée de manière persistante

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Second neurone de la voie nociceptive ¨ Interneurone ¨ Neurone ascendant nociceptif spécifique = voie néospinothalamique ¨ Neurone ascendant non spécifique de la nociception = neurone Wide Dynamic Range = voie paléospinothalamique

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Théorie du portillon = Gate control Modulation segmentaire de la douleur (Melzack et Wall 1965) Fibres Aβ interneurone Fibre de la nociception (C ou Aδ) Neurone ascendant

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière n Théorie du portillon = Gate control Modulation segmentaire de la douleur (Melzack et Wall 1965) pas de stimulus mécanique Fibres Aβ + DOULEUR Neurone ascendant Stimulus nociceptif + Fibre de la nociception (C ou Aδ)

Mécanismes de la douleur : du stimulus à la moelle épinière Théorie du portillon = Gate control Modulation segmentaire de la douleur (Melzack et Wall 1965) Stimulus mécanique Fibres Aβ + Absence de douleur Stimulus nociceptif Enképhaline (opioïde endogène) + n Fibre de la nociception (C ou Aδ)

Mécanismes de la douleur : de la moelle épinière à l’encéphale n Voies ascendantes par les neurones de projection Voie paléospinothalamique ¨ Voie néospinothalamique ¨ Relais dans différentes structures de l’encéphale = pas de centre de la douleur

Mécanismes de la douleur : de la moelle épinière au cerveau n Voie paléospinothalamique Conduction lente ¨ Pas de somatotopie = mauvaise localisation ¨ ¨ Se terminent sur le thalamus (perception des informations sensorielles, réactions motrices) ¨ Projections sur : n la formation réticulée (Éveil, modulation de la douleur) n Système limbique (apprentissage) n Hypothalamus (réponses endocrines et autonomes) ¨ Troisième neurone vers le cortex cérébral Réactions autonomes et émotionnelles

Mécanismes de la douleur : de la moelle épinière au cerveau n Voie néospinothalamique ¨ ¨ Seulement chez les mammifères Conduction rapide Somatotopie = localisation de la douleur Type de douleur ¨ ¨ Se terminent sur le thalamus 3ème neurone vers le cortex somatosensoriel ¨ Toutes les fibres décussent (≠ autres voies) au niveau de la moelle épinière Localisation et identification de la douleur

Mécanismes de la douleur : de la moelle épinière au cerveau n Voie néospinothalamique Syndrome de Brown-Séquard Suite à une hémisection de la moelle épinière à gauche • la sensibilité à la douleur provenant de la partie inférieure droite est réduite • la sensibilité tactile provenant de la partie inférieure gauche est réduite

Neurophysiologie de la douleur n Douleur chez les mammifères ¨ ¨ n Mécanismes de la douleur ¨ ¨ n Peut-on parler de douleurs chez l’animal ? Différents termes pour décrire une douleur Du stimulus nociceptif à la moelle épinière De la moelle à l’encéphale Modulation de la douleur ¨ ¨ ¨ Modulation par les voies descendantes Sensibilisation périphérique Sensibilisation centrale

Modulation de la douleur 1. voies descendantes n Voies descendantes ¨ Excitatrices n baissent le seuil de nociception n rôle d’apprentissage ¨ Inhibitrices n diminuent le signal douloureux

Modulation de la douleur 1. voies descendantes n Voies descendantes inhibitrices ¨ Inhibition de la douleur ¨ Origine : n n ¨ Substance grise périaqueducale Locus cœruleus Neurotransmetteurs : n n n sérotonine noradrénaline opioïdes endogènes glycine GABA Dans le tronc cérébral

Modulation de la douleur 1. voies descendantes n Voies descendantes inhibitrices ¨ voie sérotoninergique (Substance grise périaqueducale) n Contient des récepteurs aux opioïdes n Reçoit des informations ¨ ¨ ¨ n du cortex de l’hypothalamus des voies ascendantes Signaux partent vers la corne dorsale ¨ Neurones sérotoninergiques qui font libérer des substances opioïdes endogènes par des interneurones au niveau de la corne dorsale

Modulation de la douleur 1. voies descendantes n Voies descendantes inhibitrices ¨ Voie sérotoninergique (suite) n Au niveau de la corne dorsale, enképhalines se lient aux récepteurs pré-synaptiques des fibres afférentes Diminution de la libération de glutamate et de substance P ¨ post-synaptiques Hyperpolarisation des neurones ascendants ¨

http: //www. rationalprescribing. com/learners/modules/chronic_pain/normal_physiology. html

Récepteurs aux opioïdes Neurone Iaire afférent Interneurone Neurone descendant Neurone ascendant (de projection) http: //www. rationalprescribing. com/learners/modules/chronic_pain/nor mal_physiology. html

Récepteurs aux opioïdes Neurone Iaire afférent Neurone descendant de b i l r de u e s t t n Moi ransme rot u e n Interneurone on i t a laris o erp p y H Neurone ascendant (de http: //www. rationalprescribing. com/learners/modules/chronic_pain/nor projection) mal_physiology. html

Modulation de la douleur 1. voies descendantes n Voies descendantes inhibitrices ¨ voie n noradrénergique (Locus cœruleus) Reçoit informations de ¨ ¨ Substance grise périaqueducale Hypothalamus n Envoie signal descendant inhibiteur sur la corne dorsale par des neurones noradrénergiques n Récepteurs adrénergiques α 2 ¨ ¨ Inhibition de la libération de substance P Hyperpolarisation du neurone post-synaptique

Modulation de la douleur 1. voies descendantes n Contrôle inhibiteur diffus Un stimulus nociceptif peut diminuer la douleur par l’activation de voies descendantes = Une douleur peut en masquer une autre si elle est plus intense et provient d’une autre zone (autre segment de moelle)

Modulation de la douleur 2. Sensibilisation périphérique n Les destructions tissulaires entraînent une libération de ¨ ¨ ¨ K+ et H+ (libérés par les cellules) histamine (libérée par les mastocytes) bradykinine (provient du plasma) Ces substances chimiques activent les nocicepteurs ¨ ¨ Substance P (libérée par l’extrémité neuronale) PGE 2 (libérée par les cellules) Elles augmentent la sensibilité des nocicepteurs Hyperalgésie primaire

Modulation de la douleur 3. Sensibilisation centrale n Sensibilisation centrale = Wind-up = Embrasement ¨ Cause : signaux nociceptifs majeurs arrivent à la corne dorsale de la moelle épinière ¨ Conséquences : n n n hyper-réponse en quelques secondes hyperalgésie primaire au niveau de la zone abimée hyperalgésie secondaire sur d’autres zones que la zone lésée

Modulation de la douleur 3. Sensibilisation centrale n Rôle majeur des neurones non spécifiques nociceptifs (WDR) n Rôle de ¨ ¨ n n glutamate substance P neurotrophine PLA 2 : production de PGE 2 et acide arachidonique Mobilisation des récepteurs à la membrane Activation des récepteurs NMDA

Modulation de la douleur 3. Sensibilisation centrale n Voies descendantes inhibitrices ont une activité diminuée = diminution de sécrétion de noradrénaline et de sérotonine n Inhibitions par Aβ (théorie du portillon) peuvent être supprimées n Fibres Aβ peuvent transmettre signal douloureux = allodynie

Modulation de la douleur 3. Sensibilisation centrale n Traitement ¨ Très difficile opioïdes souvent inefficaces ¨ inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (ex : certains antidépresseurs, tramadol) ¨ gabapentine qui semble activer le système descendant noradrénergique ¨ kétamine : antagoniste des récepteurs NMDA ¨ Prévention indispensable

Conclusion n Douleur existe chez les mammifères n Repérer la douleur ¨ Comportement ¨ Anamnèse n Comprendre les mécanismes de la douleur ¨ Prévenir une sensibilisation ¨ Identifier les cibles des analgésiques

n les faisceaux spino-thalamiques dans le thalamus latéral pour le néo et transmet une somatotopie assez précise à conduction rapide. ¨ Pour le paléo, il se termine dans le thalamus médian et donne une somatotopie plus précaire, mais conduit la sensibilité douloureuse. ¨ Les deux faisceaux laissent des collatérales à la substance réticulée et à tous les niveaux du névraxe ; 3ème neurone de thalamus à projection corticale ¨ n Les faisceaux spino-réticulaires et spino-mésencéphaliques dans la substance réticulée du tronc cérébral (noyau gigantocellulaire (NGC), réticulaire latéral et subnucleus réticularis dorsalis (SRD))pour le premier ¨ dans la substance grise périaqueducale (SGPA) et l’aire parabrachiale pour le deuxième. ¨ La projection sur le cortex à partir de la réticulée est bilatérale. Ils informent sur le caractère nociceptif du message ; ¨ Réponse neuroendocrinienne n Le faisceau spino-solitaire ¨ au noyau du tractus solitaire du bulbe qui reçoit également des afférences vagales et intervient dans la mise en jeu des réponses neurovégétatives ;

Phénomènes de sensibilisation centrale n Le mécanisme ressemble à la sensibilisation périphérique. ¨ n sensibilisation peut durer des heures, des semaines ou des années Réponse neuroimmune les cellules gliales sont activées par un traumatisme ou une inflammation au niveau des nerfs ¨ libération d’IL 1, TNFalpha, IL 6 et chemokines. ¨ Augmentation de la sensibilisation et baisse de l’efficacité des opioides ¨ n Voies excitatrices ou facilitatrices descendantes. ¨ ¨ n Diminution du seuil de nociception pour que l’animal repère plus vite un danger rôle d’apprentissage. La facilitation descendante peut être activée après un dommage ce qui favorise l’hyperalgésie IIaire.

Wind-up

Douleur chez l’animal n Définition adaptée aux animaux domestiques La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle aversive représentée par la "conscience" que l’animal a de la rupture ou de la menace de rupture de l’intégrité de ses tissus. il y a une définition internationale qui me parait meilleure Lien internet : Rapport Douleur animale INRA http: //www. inra. fr/presse/expertise_douleurs_animales_chez_an imaux_elevage

Mécanismes de la douleur : de la moelle épinière au cerveau n Le cortex somatosensoriel permet de connaître la localisation et l’intensité n Le cortex préfrontal intègre l’expression affective et le transforme en souffrance. n L’hypothalamus commande le système nerveux autonome et les sécrétions hypophysaires et entraîne des réactions végétatives communes à toute émotion douloureuse. n Le système limbique permet l’apprentissage et la mémorisation. Il est également à l’origine de la réponse émotionnelle.