Donde se prescribe la asociacin LAMA LABA en

Donde se prescribe la asociación LAMA + LABA en la EPOC? Dr. Eduardo A. Schiavi Director Hospital de Rehabilitación Respiratoria “María Ferrer” Buenos Aires. Argentina.

Declaración de intereses de E A Schiavi Miembro del Comité Científico del Estudio PUMA Disertante de Böehringer Ingelheim y Astra. Zeneca.

Objetivos del tratamiento de la EPOC estable • Aliviarsíntomas • Mejorar al ejercicio Mejorarlalatolerancia al ejercicio • Mejorar de de vida Mejorarlalacalidad • Prevenir la progresión de la enfermedad Preveniry ytratarlas exacerbaciones • Prevenir exacerbaciones • Reducir la mortalidad Reducir síntomas Reducir riesgo Uso de broncodilatadores de acción prolongada

Hiperinsuflación y Atrapamiento Aéreo ● Deterioran la función de los músculos respiratorios ● Aumentan el trabajo respiratorio y la disociación neuromecánica ● Alteran el intercambio gaseoso DISNEA

Hiperinsuflación en EPOC ● El tratamiento modifica los mecanismos reversibles que incrementan la resistencia de la vía aérea: − Broncodilatación directa e indirecta − Movilización de secreciones − Reducción de la inflamación bronquial

Indirecto Directo Mecanismos de relajación muscular en EPOC

● La Monoterapia con LABAS ó LAMAS es efectiva en EPOC para: − Aliviar síntomas − Mejorar la tolerancia para el ejercicio − Mejorar la calidad de vida − Prevenir las exacerbaciones ● Todas las guías publicadas recomiendan su empleo como 1 era línea de tratamiento

Broncodilatación Dual LAMA + LABA ● Las guías recomiendan el agregado de un broncodilatador con diferente mecanismo de acción cuando los síntomas no son controlados adecuadamente con monoterapia

3 2 1 1. CI + LABA ó LAMA 2. LAMA + LABA A B SABA ó SAMA prn m. MRC 0 -1 CAT < 10 ≥ 2 ó 1 int 1 1. LAMA ó LABA 2. LAMA + LABA 0 Historia Exacerbaciones 4 D C Riesgo Clasificación Espirométrica GOLD Tratamiento sugerido (1 era opción) m. MRC ≥ 2 CAT ≥ 10 Síntomas m. MRC ó CAT GOLD REPORT 2014 GOLD Strategy Document 2011 (http: //www. goldcopd. org/)

Leve Moderada Grave Muy grave Disnea (m. MRC) 0/1 2 3 4 Obstrucción (%VEF 1 post-BD) ≥ 80 <80 >50 <50 >30 <30 Tripleterapia (LAMA + LABA + CI) TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Dobleterapia Broncodilatadora (LAMA + LABA) Monoterapia Broncodilatadora (LAMA o LABA según respuesta) Exacerbaciones u hospitalizaciones (último año) ≥ 2 exacerbaciones o ≥ 1 hospitalización por exacerbación Disnea 0 -2 o VEF 1 >50 % TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Mono-terapia con LAMA Terapia combinada (LABA + CI) Disnea 3 -4 o VEF 1< 50 % Triple-terapia Asociar Inhibidor PD 4 Educación para el autocuidado / Cesación de tabaco y exposición a biomasa / Ejercicio físico regular (5 veces por semana/30 min) / Vacunación influenza / Nutrición equilibrada GUÍAS ALAT 2014

Guía Española de la EPOC (Ges. EPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable Miravitlles et al. Arch Bronconeumol 2012 LABA ó LAMA + LABA+ CI (LAMA o LABA) + (CI o IPE 4) LAMA + LABA + (CI o IPE 4) (LAMA o LABA) + CI + IPE 4 LAMA o LABA LAMA + LABA + TEOFILINA LABA + CI LAMA + LABA + CI

Broncodilatadores de acción prolongada Adrenérgicos ● LABAS Formoterol Salmeterol ● ULABAS Indacaterol Olodaterol Vilanterol Antimuscarínicos ● LAMAS Tiotropio Glicopirronio Umeclidinio Aclidinio

Broncodilatación Dual Dosis fijas (FDC) ● Combinación de 2 broncodilatadores con mecanismos de acción diferente en un único dispositivo inhalador −Maximiza la respuesta broncodilatadora sin aumentar las dosis individuales de cada fármaco −Limita los efectos adversos de dosis más elevadas de los agentes individuales Tashkin D et al. Respiratory Research 2013, 14: 49

Broncodilatación dual Dosis fijas (FDC) ● Una combinación efectiva de dosis fijas de un LABA y un LAMA en un mismo dispositivo inhaldor permitiría: - Simplificar el tratamiento - Mejorar la compliance del paciente - Lograr un mejor control de la enfermedad

Broncodilatación dual Dosis fijas (FDC) ● Olodaterol + Tiotropio ● Indacaterol + Glicopirronio ● Vilanterol + Umeclidinio ● Formoterol + Aclidinio

Broncodilatación dual Dosis fijas (FDC) ● La combinación Olodaterol + Tiotropio a dosis fijas (FDC) todavía no está aprobada en nuestro país ● Su seguridad en EPOC todavía está en estudio

Olodaterol ● Broncodilatador 2 agonista ● Comienzo de acción rápido ● Duración de acción: 24 horas ● Dosis óptima identificada: 5 g. (Respimat ) ● Perfil farmacocinético adecuado para una dosis diaria ● Adecuado grado de seguridad

Olodaterol ● Acción broncodilatadora persistente en el tiempo Día 85 Estudios Fase 3 en EPOC (1222. 11/. 12) FEV 1 Comienzo rápido de acción Horas post administración de la droga

Olodaterol ● Actividad broncodilatadora en pacientes que reciben tiotropio * P < 0. 0001 vs placebo FEV 1 valle medio vs placebo (ml) * P < 0. 0001 vs placebo Tratamientos Estudios 1222. 24 y 1222. 25 Fase 3 en EPOC

Olodaterol Tiempo de resistencia al ejercicio (Seg) ● Mejora significativamente la tolerancia al ejercicio *P < 0. 0002 Olo 5 vs placebo *P < 0. 0003 Olo 10 vs placebo Tratamientos *P < 0. 0018 Olo 5 vs placebo *P< 0. 0052 Olo 10 vs placebo Tratamientos Estudios 1222. 37 y 1222. 38 Fase 3 en EPOC

Tiotropio + Olodaterol Dosis fijas (FDC) ● Programa TOvi. TO (fase 3) ● Dosis a evaluar: - Olodaterol 5 g - Tiotropio 2. 5 y 5 g (dosis usadas en el TIOSPIR)

Tiotropio + Olodaterol Dosis fijas (FDC) ● Programa TOvi. TO (fase 3) ● Ensayo pivotal clave ● Ensayos asociados Estudios sobre ejercicio Estudios sobre función pulmonar

Diseño del estudio TONADO™ 1+2 Run-in (2 -6 weeks) Treatment* period (52 weeks) Tiotropium 5 µg+olodaterol 5 µg FDC Tiotropium 2. 5 µg+olodaterol 5 µg FDC Tiotropium 5 µg Tiotropium 2. 5 µg Olodaterol 5 µg Screening Randomization (baseline) N=2624 (TONADO™ 1) N=2538 (TONADO™ 2) *All treatments: two puffs once daily 24 weeks Coprimary endpoints: FEV 1 AUC 0 -3 h (Day 169) Trough FEV 1 (Day 170) SGRQ (Day 169) Data on file. Studies 1237. 5; 1237. 6. For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

Mejoría del FEV 1 a lo largo de las 24 horas después de 24 semanas de tratamiento para T+O FDC 5/5 and 2. 5/5 µg versus monoterapia 1. 50 1. 45 FEV 1 (L) 1. 40 1. 35 1. 30 1. 25 1. 20 1. 15 1. 10 -2 0 2 4 6 8 Time relative to dosing (hours) Tiotropium 2. 5 μg Tiotropium 5 μg 10 12 18 24 Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2. 5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237. 5/. 6 combined dataset. For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

Mejoría significativa en el FEV 1 valle para T+O FDC 5/5 and 2. 5/5 µg versus monoterapia (1) 24 weeks/Day 169 0. 18 Trough FEV 1 response (L) 0. 16 Day 169 0. 14 0. 12 0. 10 0. 08 0. 06 0. 04 0. 02 0. 00 0 50 100 150 200 Test day Tiotropium 2. 5 μg Tiotropium 5 μg 250 300 350 400 Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2. 5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237. 5/. 6 combined dataset. For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

Mejoría en el score total del SGRQ para T+O FDC 5/5 and 2. 5/5 µg versus monoterapia 24 weeks/Day 169 44 SGRQ total score 43 Day 169 42 41 40 39 30 37 36 35 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Test day Tiotropium 2. 5 μg Tiotropium 5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2. 5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237. 5/. 6 combined dataset. For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

Resumen de eficacia ● Función pulmonar − Mejoría significativa de la combinación versus monoterapia en FEV 1 pico, valle y AUC 0 -3 h ● Calidad de vida (SGRQ) − Todos los fármacos tuvieron cambios clínicamente significativos versus el basal − Mejoría significativa de la combinación vs tio u olo. ● Disnea − Mejoría leve pero consistente del TDI para la combinación ● Exacerbaciones − Disminución consistente para la combinación vs monoterapia

Tiotropio + Olodaterol (FDC) ● Estudio prospectivo randomizado controlado con entrecruzamiento incompleto ● Pacientes con EPOC GOLD 2 -4 (n=219) ● 6 semanas de duración ● Espirometría y Volúmenes pulmonares - Placebo. Olo 5 g. Tio 2. 5 g. Tio 5 g. - Tio + Olo (2. 5/5 y 5/5 g)

Tiotropio + Olodaterol (FDC) Respuesta (L) * * * * * P < 0. 05 vs placebo y todas las monoterapias Disminución del atrapamiento aéreo

Broncodilatación Dual Conclusiones ● La asociación de un LAMA y un LABA: - Aumenta la efectividad broncodilatadora - Mejora la función pulmonar - Mejora la disnea, tolerancia al ejercicio y calidad de vida

Broncodilatación Dual Conclusiones ● El uso de asociaciones fijas (FDC) de LAMAS y LABAS en un solo dispositivo inhalante son una posibilidad futura para simplificar y mejorar el cumplimiento del tratamiento y lograr mejores resultados terapéuticos

Muchas Gracias!!!!!!!