DOENA FALCIFORME Internato em PediatriaHRAS2010 Medicina ESCS6 ano

DOENÇA FALCIFORME Internato em Pediatria-HRAS/2010 Medicina ESCS-6º ano Estudantes: Diogo Wagner; Fernando Galli Orientadora: Dra. Luciana Sugai www. paulomargotto. com. br Brasília. 29 de janeiro de 2009

Caso Clínico Identificação: G. R. O, 08 anos de idade, natural, residente e procedente do Gama-DF. Possui família evangélica. Queixa principal “Febre há 4 dias” “

Caso clínico HDA Paciente deu entrada na unidade de pediatria desse hospital com quadro de febre, 39ºC, há 4 dias, acompanhada de calafrios, ocorrendo preferencialmente à noite e refratária ao uso de antitérmicos. Apresentava tosse seca há 08 dias, ocorrendo com moderada intensidade e freqüência, preferencialmente à noite. Associado, relata uma crise de dispnéia de moderada intensidade. Procurou Posto de Saúde próximo à residência por três vezes sendo realizado penicilina benzatina + NBZ + Dipirona®. Fez uso de Amoxicilina, (não sabe informar dose), por três dias. Não houve, no entanto melhora do quadro.

Caso clínico Revisão dos sistemas v Cefaléia bitemporal e parietal de moderada intensidade, dois episódios, há 03 dias (em relação à data de admissão no hospital). Houve melhora ao uso de analgésicos. Antecedentes pessoais v Nasceu de parto normal, a termo, com peso e estatura adequados. v Não houve intercorrências durante a gestação. v Pré-natal completo. v Aleitamento materno até 01 ano e 02 meses de idade.

Caso clínico Antecedentes familiares v Mãe: 28 anos, possui 2º grau incompleto. Dona de casa. Saudável v Pai: 29 anos, (acompanhante não sabe informar sobre escolaridade), segurança. Saudável. v Irmão materno: 04 anos de idade, saudável Antecedentes Sociais v Mora em casa de alvenaria, com 6 cômodos onde moram 6 pessoas. v Possui Luz elétrica, instalação hidro-sanitária e água tratada. v Não possui tapete, pelúcia ou cortinas em casa. v Relata poeira e higienização da casa com vassoura. v Nega mofo.

Exame físico Dados antropométricos: Dados antropométricos v. Peso: 25 kg Estatura: 1. 50 m Sinais vitais FC: 119 bpm FR: 38 irpm Sinais vitais Ectoscopia: BEG, eupneico, hipocorado (3+/4+), Ectoscopia: acianótico, hidratado, anictérico, febril ao toque. LOTE. AR: Eupneico. Sem sinais de esforço respiratório ou AR uso de musculatura acessória. À Ausculta, murmúrio vesicular presente em ambos os hemitóraces, pouco diminuído em base D. Creptações em terço inferior de HTD.

Exame físico ACV: RCR em 2 T C/ BNF com sopro sistólico 2+/6+ ACV em focos mitral e tricúspide. Abdome: Simétrico, normotenso, com ruídos Abdome hidroaéreos presentes. Baço palpável à 08 cm de RCE. Fígado palpável à 03 cm de RCD. Leve desconforto em Hipocôndrio D à palpação. Extremidades: Bem perfundidas e sem edema. Extremidades SNC: Sem sinais de irritação meníngea. SNC

Hipóteses diagnóstica Febre Tosse Dispnéia Palidez cutânea Sopro mitral Ausculta respiratória + Baço palpável a (08 cm) Fígado palpável (03 cm)

Exames complementares v. Hemograma ( 18/01/2010) Leucócitos: 11. 300 Segmentados: 57% Bastões: 00 Linfócitos: 19% Monócitos: 08% Eosinófilos: 16% Hemoglobina: 7. 09 g/dl HCT: 21. 2% VCM: 62. 2 f. L HCM: 23. 2 pg CHCM: 33. 5 g/dl RDW: 24. 2% Plaquetas: 148. 000 Reticulócitos: 1, 8 %

Exames complementares v. Hemograma ( 18/01/2010) Leucócitos: 11. 300 Segmentados: 57% Bastões: 00 Linfócitos: 19% Monócitos: 08% Eosinófilos: 16% Hemoglobina: 7. 09 g/dl HCT: 21. 2% VCM: 62. 2 f. L HCM: 23. 2 pg CHCM: 33. 5 g/dl RDW: 24. 2% Plaquetas: 148. 000 Reticulócitos: 1, 8 %

Exames complementares Bioquímica: Bilirrubina total: 0, 5 Bilirrubina direta: 0, 2 TGO: 34 TGP: 13 Na: 141 K: 4, 2 Cl: 112 PCR: 13, 2

Exames complementares

Exames complementares

Informações complementares Diagnóstico de Doença falciforme Variante S/Talassemia Diagnosticado há 4 anos. Há 04 anos Crise do seqüestro esplênico Realizado Transfusão sanguínea. Sem outras internações Nega Crises álgicas Pai possui traço falcêmico e mãe, possivelmente, traço talassêmico (SIC)

Introdução Drepanocitose é uma doença hemolítica crônica Cursa com uma alteração genética da hemoglobina. Doença hematológica hereditária mais comum no mundo. βs - sickle = afoiçamento Tendência a polimerização Hemólise Vasoclusão

Epidemiologia População Africana – 45% possui o gene βs (Traço falciforme) Intensa miscigenação da populção Traço falcêmico X Malária Principalmente com P. falciparum Hemácias mais propensas a se afoiçarem Diminui parasitemia

Em 1954, médico inglês A. C. Allison Parasitemia 4 vezes menores em AS do que em AA

Patogênese 1. 2. 3. 4. 5. Genética Polimerização da hemoglobina S Fatores determinantes Fenômeno Vasoclusivo Hemólise

Genética Hemoglobina = 4 cadeias de globina, cada uma ligada a um radical heme. Eletroforese de Hemoglobina Indivíduo normal: Hb. A(97%): 2 cadeias α e 2 cadeias β Hb. A 2(2%): 2 cadeias α e 2 cadeias δ Hb. F(1%): 2 cadeias α e 2 cadeias γ

Genética Hemoglobina Hb. S é uma Hb. A mutante. Cadeia βs tem o aminoácido valina no lugar do ácido glutâmico na posição 6 Anemia Falciforme (SS) – homozigoto Hb. A(0%): 2 cadeias α e 2 cadeias β Hb. S(93%): 2 cadeias α e 2 cadeias βs Hb. A 2(2%): 2 cadeias α e 2 cadeias δ Hb. F(5%): 2 cadeias α e 2 cadeias γ

Genética Traço Falcêmico (AS) – heterozigoto Hb. A(57%): 2 cadeias α e 2 cadeias β Hb. S(40%): 2 cadeias α e 2 cadeias βs Hb. A 2(2%): 2 cadeias α e 2 cadeias δ Hb. F(1%): 2 cadeias α e 2 cadeias γ

Probabilidade Genética

Polimerização Cadeia βs aumenta a atração entre as moléculas de hemoglobina O estado dessaturado leva a formação dos polímeros de hemoglobina Citoplasma da hemácia torna-se um gel alongado Condições normais em um paciente falcêmico o afoiçamento ocorrerá no sistema venoso.

Polimerização Fatores Determinantes: 1. Dessaturação – grandes altitudes, orgão com menor PO² intersticial 2. p. H – acidose reduz a afinidade da hemoglobina pelo O² 3. CHCM – maior interação entre as moléculas, desidratação 4. Presença de outras hemoglobinas

Polimerização Outras hemoglobinas (atenuantes da doença): Hb. F – excluída do polímero (sinais e sintomas após 6 meses) Traço falcêmico e persistência hereditária da hemoglobina fetal (HPFH- 70%Hb. S, 30%Hb. F)- formas mais brandas da doença Doença SC (50% Hb. C, 50% Hb. S) – forma intermediária

Fenômeno Vasoclusivo Fatores que promovem a adesão das hemácias no endotélio e oclusão da microvasculatura: Desidratação celular – aumenta a interação entre hemácias Estresse oxidativo da membrana – Hb. S ao se desnaturar libera pigmentos que catabolizam a formação de radicais livres Fatores inflamatórios e hemostáticos – Ativa leucócitos e o sistema de coagulação. Trombospondina (plaquetas) é a ponte entre hemácia e endotélio, liberação do fator de Von Willebrand

Hemólise Tipos de Hemólise: Extravascular (predominante): macrófagos do tecido retículo-endotelial. Intravascular: polimerização da Hb. S e a desidratação da célula tornam a propensa à lise direta. Meia vida da hemácia com Hb. S: 20 dias

Hemólise Fatores que aumentam a fagocitose das hemácias pelos macrófagos esplênicos: Ambiente com relativa hipóxia e acidose Opsonização por auto-anticorpos Ig. G Precipitados do citoplasma são expostos na membrana Perda da elasticidade e deformabilidade. ISCs (hemácias permanentemente afoiçadas – 5 a 50%)

Quadro Clínico 1. 2. 3. 4. 5. Crises Vasoclusivas AVE Infecções Anemia hemolítica e Crises anêmicas Disfunção Orgânica Crônica

Fatores desencadeantes 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Infecção Desidratação Frio Estresse emocional, cirúrgico Menstruação Gestação Alcóol

Crises Vasoclusivas Início aos 6 meses de idade Síndrome mão-pé (Dactilite Falcêmica) isquemia aguda dos ossos leva a dor intensa e edema Abrupta, dura 7 -14 dias, recorrente, até o 3º ano Crise óssea Infarto da medula óssea (ossos longos, coluna vertebral e arcos costais) Edema periarticular Dor de grande intensidade Duração 4 -5 dias Opiáceo

Crises Vasoclusivas Crise Abdominal Dor difusa no abdome, súbita, distensão e sinais de irritação peritoneal Mecanismo: Microinfartos do mesentério Presença de peristalse (≠ abdome agudo) Crise hepática Obstrução dos sinusóides hepáticos Dor súbita em HCD, hepatomegalia, elevação de transaminases e bilirrubina, icterícia

Crises Vasoclusivas Síndrome Torácica Aguda (grave) Febre alta, taquipnéia, dor torácica, leucocitose e infiltrado pulmonar Multifatorial: Infecção X infarto pulmonar S. pneumoniae, Mycoplasma, Chlamydia, embolia gordurosa Priapismo Obstrução dos sinusóides do corpo cavernoso Ereção prolongada e bastante dolorosa 5 -13 anos e 21 -29 anos Dura 3 horas, recorrente, autolimitado, impotência.

Priapismo

Acidente Vascular Encefálico (AVE) 5 -15% dos falcêmicos Recorrência 70 – 90%, caso não tratado Prevenção: hemotransfusão frequente mantendo Hb. S <30% reduz a recorrência para 10% Lesão macrovascular – oclusão trombótica Parede vascular Proliferação da íntima e rotura da lâmina externa Rotura de aneurisma (hemorrágico)

Acidente Vascular Encefálico (AVE) Isquêmico Mais comum em crianças Déficit neurológico focal(hemiparesia, afasia, sensitivos), súbito, perda da consciência Evolui com Sequelas Hemorrágico Cefaléia, convulsões, rigidez de nuca, déficit focais e perda consciência Alta mortalidade

Disfunção Esplênica <6 meses de idade – infartos no parênquima esplênico 2 -5 anos o baço tem consistência endurecida e tornase impálpavel na fase escolar (SS) – Autoesplenectomia. Hipoesplenismo Corpúsculos de Howell-Jolly (fragmento do núcleo) Corpúsculos de Heinz (hemoglobina precipitada)

Baço – Órgão Imunológico Antígeno Baço Ig. G Opsonização Lise celular Linfócito T Via Clássica (complemento) Linfócito B Ig. M Macrófagos esplênicos Via alternada (Properdina)

Hipoesplenismo Infecções graves Bacteremia: pneumococo Meningite: pneumococo, hemófilos Osteomielite: salmonella (translocação intestinal) Pneumonia: micoplasma, clamídia, legionella, vírus, pneumococo Sepse é a mais comum causa de óbito < 5 a

Anemia Hemolítica Hg: 6 -10 g/dl Ht: 18 -30% Reticulócitos: 4 -24% Icterícia leve (BI) Paciente adaptado aos níveis

Crises Anêmicas Crise do sequestro esplênico Letalidade de 10 -15% Fenômeno vasoclusivo nos sinusóides esplênicos dificultando a drenagem venosa Esplenomegalia, hipovolemia e anemia grave Reticulócitos aumentados 6 -12 meses(SS), 1ª manifestação Esplenectomia

Crises Anêmicas Crise Aplásica Mais Comum Parvovírus B 19, tropismo pelo proeritroblasto, citotóxico, hipoplasia. Queda abrupta Hematócrito e reticulócitos Autolimitado: 5 -10 dias Hemotransfusão Crise Megaloblástica Hemólise , alto consumo de ácido fólico Reposição de ácido fólico

Disfunção Orgânica Crônica Crescimento e Desenvolvimento Atraso (2 -3 anos): ganho de peso, desenvolvimento ósseo, estirão puberal, menarca. Osteoarticular Infartos ósseos + aumento do espaço medular = remodelamento das trabéculas ósseas Vértebras em “boca de peixe” Osteonecrose da cabeça do Fêmur, criança com dor no quadril insidiosa.

Disfunção Orgânica Crônica Envolvimento renal: Necrose de papila leva a hematúria, cólica nefrética. Isostenúria – perda da capacidade de concentrar urina. Isquemia inibe o mecanismo de hiperosmolaridade na medula renal(ADH alto) Sindrome Nefrótica – isquemia - hiperfiltração dos glomérulos remanescentes. GESF com proteinúria nefrótica, edema, hipoalbuminemia, IRC, rins terminais de volume aumentado Disfunção tubular – acidose metabólica hiperclorêmica hipocalêmica

Disfunção Orgânica Crônica Hepatobiliar Aumento da bilirrubina Cálculos de bilirrubinato de cálcio (radiopacos) Colelitíase (adultos jovens) e coledocolitíase Multiplos infartos, fibrose periportal, hipertensão porta e ascite Pulmonar Insuficiência Respiratória Fibrose intersticial (TC)

Disfunção Orgânica Crônica Cardiovascular Coração: dilatado e alto débito Síndrome hiperdinâmica: sopro sistólico, b 3 SNC Sequelas dos AVE e infartos silenciosos Retinopatia (SC) Não proliferativa (hemorragias) e proliferativa (neovasos)

Disfunção Orgânica Crônica Cutâneo Úlceras maleolares >20 anos e homem Isquemia + infecção = dificuldade de cicatrização Desbridamento + Antibióticos Gestação Alto risco Complicações materna e fetal Mortalidade 20 -50% Insuficiência utero-placentária

Diagnóstico Hemograma: ü Hgb: Entre 6, 0 e 10, 0 g/dl ü Hct: 18 a 3 o% ü Anemia normocítica e normocrômica. Presença de VCM baixo sugere associação com A. ferropriva ou talassemia. VCM alto: crise megaloblástica? ü Reticulocitose ü Leucocitose neutrofílica ü Trombocitose

Diagnóstico Esfregaço do sangue periférico ü Presença de drepanócitos ISCs ü Hemácias em alvo ü Corpúsculos de Howell-Jolly

Diagnóstico Teste de afoiçamento ü Gota espessa de sangue. . . ü Acurácia limitada • Eletroforese de hemoglobina ü Confirmação diagnóstica

Diagnóstico (eletroforese) Doença Hb. A Hb. S Hb. A 2 Hb. F Hb. C SS (anemia falciforme) 0% 85 -95% 2 -3% 5 -15% 0% AS (“traço falcêmico) 55 -60% 40 -45% 2 -3% 1% 0% SC (hemoglobinopatia SC) 0% 45 -50% 2 -3% 1% 45 -50% Variante S/b 0 –talassemia 0% 70 -80% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/b+- talassemia 10 -20% 60 -75% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/HPFH 0% 70 -80% 1, 5 -2% 20 -30% 0%

Tratamento- (Medidas gerais) ü Prevenção de infecções ü Imunizações Para hepatite B; meningococo ; pneumococo e gripe ü Profilaxia penicilina V oral ü Ácido fólico H. Vigirosa ü Crises álgicas Opiáceos (meperidina ou morfina) ü Febre alta ATB

Tratamento Transfusão Exsanguíneo-transfusão Hipertransfusão Desferoxamina Hidroxiuréia Hemotransfusão aguda Crise anêmica (aplasia, sequestro esplênico) Crise álgica refratária Pré-operatório Exsanguíneo-transfusão Fase aguda de AVE Crise torácica grave Priapismo refratário Hipertransfusão crônica História de AVE Retinopatia grave Úlcera maleolar refratária Doença renal progressiva Alt. Do doppler transcraniano

Variantes falcêmicas Traço falcêmico Hemoglobinopatia SC Variante S/Beta-Talassemia

Variantes falcêmicas Traço falcêmico Doença Hb. A Hb. S Hemoglobinopatia SC SS (anemia falciforme) 0% 85 -95% Variante S/Beta-Talassemia Hb. A 2 Hb. F Hb. C 2 -3% 5 -15% 0% AS (“traço falcêmico) 55 -60% 40 -45% 2 -3% 1% 0% SC (hemoglobinopatia SC) 0% 45 -50% 2 -3% 1% 45 -50% Variante S/b 0 –talassemia 0% 70 -80% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/b+- talassemia 10 -20% 60 -75% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/HPFH 0% 70 -80% 1, 5 -2% 20 -30% 0%

Variantes falcêmicas Traço falcêmico Doença Hb. A Hb. S Hemoglobinopatia SC SS (anemia falciforme) 0% 85 -95% Variante S/Beta-Talassemia Hb. A 2 Hb. F Hb. C 2 -3% 5 -15% 0% AS (“traço falcêmico) 55 -60% 40 -45% 2 -3% 1% 0% SC (hemoglobinopatia SC) 0% 45 -50% 2 -3% 1% 45 -50% Variante S/b 0 –talassemia 0% 70 -80% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/b+- talassemia 10 -20% 60 -75% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/HPFH 0% 70 -80% 1, 5 -2% 20 -30% 0%

Variantes falcêmicas Hemoglobinopatia SC Doença Hb. A Hb. S Hb. A 2 Hb. F Hb. C SS (anemia falciforme) 0% 85 -95% 2 -3% 5 -15% 0% AS (“traço falcêmico) 55 -60% 40 -45% 2 -3% 1% 0% SC (hemoglobinopatia SC) 0% 45 -50% 2 -3% 1% 45 -50% Variante S/b 0 –talassemia 0% 70 -80% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/b+- talassemia 10 -20% 60 -75% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/HPFH 0% 70 -80% 1, 5 -2% 20 -30% 0%

Variantes falcêmicas Hemoglobinopatia SC Doença Hb. A Hb. S Hb. A 2 Hb. F Hb. C SS (anemia falciforme) 0% 85 -95% 2 -3% 5 -15% 0% AS (“traço falcêmico) 55 -60% 40 -45% 2 -3% 1% 0% SC (hemoglobinopatia SC) 0% 45 -50% 2 -3% 1% 45 -50% Variante S/b 0 –talassemia 0% 70 -80% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/b+- talassemia 10 -20% 60 -75% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/HPFH 0% 70 -80% 1, 5 -2% 20 -30% 0%

Variantes falcêmicas Variante S/Beta-talassemia B 0 Doença Hb. A Hb. S Hb. A 2 Hb. F Hb. C SS (anemia falciforme) 0% 85 -95% 2 -3% 5 -15% 0% AS (“traço falcêmico) 55 -60% 40 -45% 2 -3% 1% 0% SC (hemoglobinopatia SC) 0% 45 -50% 2 -3% 1% 45 -50% Variante S/b 0 –talassemia 0% 70 -80% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/b+ talassemia 10 -20% 60 -75% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/HPFH 0% 70 -80% 1, 5 -2% 20 -30% 0%

Variantes falcêmicas Variante S/Beta-talassemia B+ Doença Hb. A Hb. S Hb. A 2 Hb. F Hb. C SS (anemia falciforme) 0% 85 -95% 2 -3% 5 -15% 0% AS (“traço falcêmico) 55 -60% 40 -45% 2 -3% 1% 0% SC (hemoglobinopatia SC) 0% 45 -50% 2 -3% 1% 45 -50% Variante S/b 0 –talassemia 0% 70 -80% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/b+ talassemia 10 -20% 60 -75% 3 -5% 10 -20% 0% Variante S/HPFH 0% 70 -80% 1, 5 -2% 20 -30% 0%

E é isso. .